乳房のアデノイド嚢胞性癌のゲノム景観

アデノイド嚢胞性癌（ADCC）は、MYB-NFIB融合遺伝子の存在を特徴とするまれなタイプのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）です。myb-nfib融合遺伝子以外の乳房ADCCの分子基盤は、ほとんど未踏のままです。ここでは、乳房ADCCの体性遺伝的変化のレパートリーを定義しようとしました。12個の乳房ADCCの全エクソームシーケンスを実行し、それに続いて直交検証を行い、体細胞変異と遺伝子コピー数の変化の景観を決定しました。蛍光in situハイブリダイゼーションと逆転写PCRを使用して、MYB遺伝子再編成とMYB-NFIBキメラ転写産物の存在を定義しました。TNBCの一般的な形態とは異なり、ADCCは変異率が低い（0.27非シレント変異/MB）、TP53およびPIK3CAの変異を欠いており、MYB、Braf、を含む体細胞変異によって影響を受ける既知の癌遺伝子の不均一な星座を示すことがわかりました。FBXW7、SMARCA5、SF3B1およびFGFR2。MYBとTLN2は、それぞれ2つのケースで体細胞変異の影響を受けました。唾液腺ADCCと同様に、乳房ADCCは、クロマチンのリモデリング、細胞接着、RNA生物学、ユビキチン化、標準シグナル伝達経路遺伝子を標的とする変異を抱いていることがわかりました。乳房ADCCにはかなり単純なゲノムがありましたが、診断時に腫瘍内の遺伝的不均一性を示す可能性が高いことが観察されました。まとめると、これらの発見は、乳房ADCCの突然変異負担と変異レパートリーが、他のタイプのTNBCのものよりも唾液腺ADCCのものと類似していることを示しており、TNBCの組織学的サブタイピングの重要性を強調しています。さらに、我々のデータは、ADCCSが疾患の疾患部位に関係なく、特徴的な変異環境とゲノム構造を抱えているという直接的な証拠を提供します。

Adenoid cystic carcinoma (AdCC) is a rare type of triple-negative breast cancer (TNBC) characterized by the presence of the MYB-NFIB fusion gene. The molecular underpinning of breast AdCCs other than the MYB-NFIB fusion gene remains largely unexplored. Here we sought to define the repertoire of somatic genetic alterations of breast AdCCs. We performed whole-exome sequencing, followed by orthogonal validation, of 12 breast AdCCs to determine the landscape of somatic mutations and gene copy number alterations. Fluorescence in situ hybridization and reverse-transcription PCR were used to define the presence of MYB gene rearrangements and MYB-NFIB chimeric transcripts. Unlike common forms of TNBC, we found that AdCCs have a low mutation rate (0.27 non-silent mutations/Mb), lack mutations in TP53 and PIK3CA and display a heterogeneous constellation of known cancer genes affected by somatic mutations, including MYB, BRAF, FBXW7, SMARCA5, SF3B1 and FGFR2. MYB and TLN2 were affected by somatic mutations in two cases each. Akin to salivary gland AdCCs, breast AdCCs were found to harbour mutations targeting chromatin remodelling, cell adhesion, RNA biology, ubiquitination and canonical signalling pathway genes. We observed that, although breast AdCCs had rather simple genomes, they likely display intra-tumour genetic heterogeneity at diagnosis. Taken together, these findings demonstrate that the mutational burden and mutational repertoire of breast AdCCs are more similar to those of salivary gland AdCCs than to those of other types of TNBCs, emphasizing the importance of histological subtyping of TNBCs. Furthermore, our data provide direct evidence that AdCCs harbour a distinctive mutational landscape and genomic structure, irrespective of the disease site of origin.