著名医師による解説が無料で読めます
すると翻訳の精度が向上します
呼吸器合胞体ウイルス（RSV）は重度の下気道感染症を引き起こしますが、ワクチンや効果的な治療薬は利用できません。ALS-8176は、RSVに感染した成人ボランティアに有効なクラスのヌクレオシドアナログプロドラッグであり、現在入院乳児で評価中です。ここでは、ALS-8176とその親ALS-8112の阻害と選択性のメカニズムを報告します。ALS-8176は非ヒト霊長類のRSV複製を阻害しましたが、ALS-8112はin vitroでRSVのすべての株を阻害し、パラミキソウイルスとラブドウイルスに特異的でした。ALS-8112の抗ウイルス効果は、ウイルスRNAポリメラーゼを阻害する5'-三リン酸代謝物（ALS-8112-TP）の細胞内形成によって媒介されました。ALS-8112は、RNAポリメラーゼをコードするRSVのL遺伝子の領域内の耐性関連変異を選択しました。生化学的アッセイでは、ALS-8112-TPは組換えRSVポリメラーゼ複合体によって効率的に認識され、RNA合成の鎖終了が引き起こされました。ALS-8112-TPは、C型肝炎ウイルス（HCV）などのRSVとは関係のない宿主またはウイルスからポリメラーゼを阻害しませんでしたが、構造的に関連する分子はデュアルRSV/HCV阻害を示しました。分子モデリングと酵素分析の組み合わせにより、2'Fグループと4'CLCH2グループの両方がALS-8112-TPの選択性に寄与することが示されました。HCVポリメラーゼに対するALS-8112-TPの抗ウイルス効果の欠如は、陽性鎖RNAウイルス内でよく保存されているASN291によって引き起こされました。これは、臨床的に関連するヌクレオチド類似体の選択性を定義するために、組換えRSVおよびHCVポリメラーゼを使用する最初の比較研究を表しています。遠隔ウイルスRNAポリメラーゼに対するヌクレオチド選択性を理解することは、既存の薬物を新しいウイルス感染症から再利用するためだけでなく、新しい分子を設計するために使用できます。
呼吸器合胞体ウイルス（RSV）は重度の下気道感染症を引き起こしますが、ワクチンや効果的な治療薬は利用できません。ALS-8176は、RSVに感染した成人ボランティアに有効なクラスのヌクレオシドアナログプロドラッグであり、現在入院乳児で評価中です。ここでは、ALS-8176とその親ALS-8112の阻害と選択性のメカニズムを報告します。ALS-8176は非ヒト霊長類のRSV複製を阻害しましたが、ALS-8112はin vitroでRSVのすべての株を阻害し、パラミキソウイルスとラブドウイルスに特異的でした。ALS-8112の抗ウイルス効果は、ウイルスRNAポリメラーゼを阻害する5'-三リン酸代謝物（ALS-8112-TP）の細胞内形成によって媒介されました。ALS-8112は、RNAポリメラーゼをコードするRSVのL遺伝子の領域内の耐性関連変異を選択しました。生化学的アッセイでは、ALS-8112-TPは組換えRSVポリメラーゼ複合体によって効率的に認識され、RNA合成の鎖終了が引き起こされました。ALS-8112-TPは、C型肝炎ウイルス（HCV）などのRSVとは関係のない宿主またはウイルスからポリメラーゼを阻害しませんでしたが、構造的に関連する分子はデュアルRSV/HCV阻害を示しました。分子モデリングと酵素分析の組み合わせにより、2'Fグループと4'CLCH2グループの両方がALS-8112-TPの選択性に寄与することが示されました。HCVポリメラーゼに対するALS-8112-TPの抗ウイルス効果の欠如は、陽性鎖RNAウイルス内でよく保存されているASN291によって引き起こされました。これは、臨床的に関連するヌクレオチド類似体の選択性を定義するために、組換えRSVおよびHCVポリメラーゼを使用する最初の比較研究を表しています。遠隔ウイルスRNAポリメラーゼに対するヌクレオチド選択性を理解することは、既存の薬物を新しいウイルス感染症から再利用するためだけでなく、新しい分子を設計するために使用できます。
Respiratory syncytial virus (RSV) causes severe lower respiratory tract infections, yet no vaccines or effective therapeutics are available. ALS-8176 is a first-in-class nucleoside analog prodrug effective in RSV-infected adult volunteers, and currently under evaluation in hospitalized infants. Here, we report the mechanism of inhibition and selectivity of ALS-8176 and its parent ALS-8112. ALS-8176 inhibited RSV replication in non-human primates, while ALS-8112 inhibited all strains of RSV in vitro and was specific for paramyxoviruses and rhabdoviruses. The antiviral effect of ALS-8112 was mediated by the intracellular formation of its 5'-triphosphate metabolite (ALS-8112-TP) inhibiting the viral RNA polymerase. ALS-8112 selected for resistance-associated mutations within the region of the L gene of RSV encoding the RNA polymerase. In biochemical assays, ALS-8112-TP was efficiently recognized by the recombinant RSV polymerase complex, causing chain termination of RNA synthesis. ALS-8112-TP did not inhibit polymerases from host or viruses unrelated to RSV such as hepatitis C virus (HCV), whereas structurally related molecules displayed dual RSV/HCV inhibition. The combination of molecular modeling and enzymatic analysis showed that both the 2'F and the 4'ClCH2 groups contributed to the selectivity of ALS-8112-TP. The lack of antiviral effect of ALS-8112-TP against HCV polymerase was caused by Asn291 that is well-conserved within positive-strand RNA viruses. This represents the first comparative study employing recombinant RSV and HCV polymerases to define the selectivity of clinically relevant nucleotide analogs. Understanding nucleotide selectivity towards distant viral RNA polymerases could not only be used to repurpose existing drugs against new viral infections, but also to design novel molecules.
医師のための臨床サポートサービス
ヒポクラ x マイナビのご紹介
無料会員登録していただくと、さらに便利で効率的な検索が可能になります。