ハイブリッド2コンパートメント肝薬物ベースのチューブモデリングとin vivo阻害定数の推定を使用したフルボキサミンによって行われる代謝薬剤と薬物相互作用のシミュレーション

フルボキサミン（FLV）（加害者）とラメルテオン（犠牲者、高クリアランスCYP1A2基質）の同時投与は、血液ラメルテオンレベルの曲線（AUCR）の下での面積が130倍増加したことを示したと伝えられています。伝統的な頑固な肝抽出（EH）モデル。したがって、この薬物相互作用（DDI）を予測するために、特殊なツールを使用せずに、加害者による代謝阻害に応じて血液被害レベルの動的変化のシミュレーションを可能にする数学的方法は、ハイブリッド化された2つのコンパートメントを使用して導出されました。肝臓の薬物プールベースのチューブモデリング。この方法を使用して、一貫したFLV投与レジメンを想定して、他の被害者DDIと比較してラメルテオンに誘導されたDDIをシミュレートできます。AUCRSの大きな違いにもかかわらず、CYP1A2またはCYP2C19基質で誘導されるDDISは、犠牲者の肝臓の可用性の増加を排除することによって計算されたネット酵素的阻害定数（KI、約3 nM）および正味の酵素的阻害活性をもたらしました。したがって、異常に大きなラメルテオンDDIは、ラメルテオン自体のEHに起因する可能性があります。このDDIリスクは、他のCYP1A2またはCYP2C19スブストレート相互作用で推定されたKI Sからも正確に予測できます。一方、血液加害者レベルの動的な変化は、DDIに小さな影響を与えることが実証されているため、DDI予測のためのチューブベースの静的方法の有用性を示唆しています。

Co-administration of fluvoxamine (FLV) (perpetrator) and ramelteon (victim, high-clearance CYP1A2 substrate) reportedly showed a 130-fold increase in the area under blood-ramelteon-levels curve (AUCR), which is unpredictable by any method assuming the traditional well-stirred hepatic extraction (Eh ) model. Thus, in order to predict this drug interaction (DDI), a mathematical method that allows simulation of dynamic changes in blood victim levels in response to metabolic inhibition by a perpetrator, without the use of any specialized tools, was derived using hybridized two-compartment hepatic drug-pool-based tube modeling. Using this method, the ramelteon-victimized DDI could be simulated in comparison with other victim DDIs, assuming a consistent FLV dosing regimen. Despite large differences in AUCRs, CYP1A2 or CYP2C19 substrate-victimized DDIs resulted in equivalent inhibition constants (Ki , around 3 nM) and net enzymatic inhibitory activities calculated by eliminating hepatic availability increases for victims. Thus, the unusually large ramelteon DDI could be attributed to the Eh of ramelteon itself. This DDI risk could also be accurately predicted from Ki s estimated in the other CYP1A2 or CYP2C19-substrate interactions. Meanwhile, dynamic changes in blood perpetrator levels were demonstrated to have a small effect on DDI, thus suggesting the usefulness of a tube-based static method for DDI prediction.