生理学的にベースの薬物動態モデルは、適切なC（最大）を報告していますか？中央静脈対末梢サンプリング部位

生理学的に基づいた薬物動態（PBPK）モデルは、静脈内投与後の予測最大血漿濃度（C（MAX））を過剰に予測することができます。提案された説明は、PBPKモデルが常にサンプルが描かれている場所ではなく、中央静脈コンパートメントの濃度を報告するということです。この研究の目的は、サンプリング部位で血液供給を管理する解剖学と生理学に基づいて潜在的な是正モデルを特定して検証し、それらをPBPKプラットフォームに組み込むことでした。4つのモデルが開発され、是正可能性のために精査されました。末梢サンプリング部位の濃度は、周囲の組織からの寄与によって記述され、SIMCYPシミュレーター内のフルPBPKモデルから報告された組織固有の濃度時間プロファイルを利用したと仮定しました。末梢部位の予測濃度は、観察されたC（最大）と比較されました。モデルの結果は、7つの化合物（アルプラゾラム、イミプラミン、メトプロロール、ミダゾラム、オメプラゾール、ロシリタゾン、テオフィリン）を超える15の研究の臨床データと比較されました。最終モデルは、脂肪、皮膚、筋肉、および動脈からの寄与からの組織濃度を利用しました。中央の静脈コンパートメントを考慮した予測C（最大）値は、観測された値を10倍に超過することができますが、新しいサンプリングサイトの予測は観測値の2倍以内でした。このモデルは、従来のPBPKモデルが予測過剰の早期濃度をモデル化する研究に特に関連していました。C（MAX）予測の成功した修正モデルが開発されており、さらなる検証の対象となります。これらのモデルは、PBPKプラットフォームに組み込まれたモジュールとして登録でき、サンプリング部位での血液の初期混合に影響を与える可能性のある要因を潜在的に説明できます。

Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models can over-predict maximum plasma concentrations (C(max)) following intravenous administration. A proposed explanation is that invariably PBPK models report the concentration in the central venous compartment, rather than the site where the samples are drawn. The purpose of this study was to identify and validate potential corrective models based on anatomy and physiology governing the blood supply at the site of sampling and incorporate them into a PBPK platform. Four models were developed and scrutinised for their corrective potential. All assumed the peripheral sampling site concentration could be described by contributions from surrounding tissues and utilised tissue-specific concentration-time profiles reported from the full-PBPK model within the Simcyp Simulator. Predicted concentrations for the peripheral site were compared to the observed C(max). The models results were compared to clinical data for 15 studies over seven compounds (alprazolam, imipramine, metoprolol, midazolam, omeprazole, rosiglitazone and theophylline). The final model utilised tissue concentrations from adipose, skin, muscle and a contribution from artery. Predicted C(max) values considering the central venous compartment can over-predict the observed values up to 10-fold whereas the new sampling site predictions were within 2-fold of observed values. The model was particularly relevant for studies where traditional PBPK models over-predict early time point concentrations. A successful corrective model for C(max) prediction has been developed, subject to further validation. These models can be enrolled as built-up modules into PBPK platforms and potentially account for factors that may affect the initial mixing of the blood at the site of sampling.