アデノシンA2A受容体ドーパミンD2受容体ヘテロテトラマー内のアゴニストとアンタゴニストの間のアロステリック相互作用

アデノシンA2A受容体（A2AR） - ドーパミンD2受容体（D2R）ヘテロマーは、線条体神経機能の重要なモジュレーターです。カフェインの精神刺激剤効果は、A2AR-D2Rヘテロマー内のアロステリック調節をブロックする能力に依存することが示唆されています。これにより、アデノシンはD2Rでのドーパミンの親和性と固有の有効性を低下させます。A2ARアゴニストだけでなく、A2AR拮抗薬もD2Rアゴニストの親和性と固有の有効性を低下させるヘテロマー内の疑わしい新しいアロステリックメカニズムを説明します。驚くべきことに、これらのアロステリック変調は、アゴニストと拮抗薬の同時投与に対して消えます。これは、A2AR-D2Rヘテロマーをヘテロテトラマーと見なすモデルによって説明できます。これは、生体発光共鳴エネルギー移動と二分子蛍光および生物発光補完を実験するように、A2ARおよびD2Rホモダイマーによって構成されます。モデルによって予測されたように、高濃度のA2AR拮抗薬はA2ARアゴニストとして振る舞い、脳のD2R機能を低下させました。

Adenosine A2A receptor (A2AR)-dopamine D2 receptor (D2R) heteromers are key modulators of striatal neuronal function. It has been suggested that the psychostimulant effects of caffeine depend on its ability to block an allosteric modulation within the A2AR-D2R heteromer, by which adenosine decreases the affinity and intrinsic efficacy of dopamine at the D2R. We describe novel unsuspected allosteric mechanisms within the heteromer by which not only A2AR agonists, but also A2AR antagonists, decrease the affinity and intrinsic efficacy of D2R agonists and the affinity of D2R antagonists. Strikingly, these allosteric modulations disappear on agonist and antagonist coadministration. This can be explained by a model that considers A2AR-D2R heteromers as heterotetramers, constituted by A2AR and D2R homodimers, as demonstrated by experiments with bioluminescence resonance energy transfer and bimolecular fluorescence and bioluminescence complementation. As predicted by the model, high concentrations of A2AR antagonists behaved as A2AR agonists and decreased D2R function in the brain.