大きなフランスの円錐と円錐形のジストロフィーコホートに適用される次世代シーケンス：突然変異スペクトルと新しい遺伝子型表現型相関

背景：コーンとコーンロッドのジストロフィーは、臨床的および遺伝的に異種の遺伝性網膜障害を伴うコーン障害を伴う網膜障害です。それらは、初期の中央視力喪失を伴うより重度の視覚予後のために、より一般的なロッドコーンジストロフィー（網膜炎色素腫）のグループと区別する必要があります。私たちの研究の目的は、コーンとコーンロッドのジストロフィーの大規模なフランスのコホートの突然変異スペクトルを記録することでした。 方法：96人の患者に網膜疾患に関与する123の遺伝子のパネルを標的とする次世代シーケンスを適用しました。系統的フィルタリングアプローチを使用して、バリアントを引き起こす可能性のある疾患を特定し、その後、サンガーシーケンスと共分離分析によって確認されました。 結果：全体として、症例の62.1％で原因となる可能性のある突然変異が検出され、33の既知の新規変異と35の新規変異が明らかになりました。この割合は、常染色体劣性症例（53.8％）よりも常染色体優性（100％）の方が高かった。ABCA4およびGUCY2Dの変異は、それぞれ劣性および支配的な継承を伴う解決された症例の19.2％と29.4％の原因でした。さらに、予期しない遺伝子型と表現型の相関が特定され、コーンロッドジストロフィーと他の網膜疾患の間の表現型の重複を伴​​う遺伝性網膜障害の複雑さを確認しました。 結論：要約すると、この時間効率の良いアプローチにより、これまでに調査されたコーンロッドジストロフィーの最も重要なコホートでの突然変異検出により、最大数の遺伝子をカバーしました。既知の遺伝子欠陥と新規表現型と遺伝モードの関連が確立されました。

BACKGROUND: Cone and cone-rod dystrophies are clinically and genetically heterogeneous inherited retinal disorders with predominant cone impairment. They should be distinguished from the more common group of rod-cone dystrophies (retinitis pigmentosa) due to their more severe visual prognosis with early central vision loss. The purpose of our study was to document mutation spectrum of a large French cohort of cone and cone-rod dystrophies. METHODS: We applied Next-Generation Sequencing targeting a panel of 123 genes implicated in retinal diseases to 96 patients. A systematic filtering approach was used to identify likely disease causing variants, subsequently confirmed by Sanger sequencing and co-segregation analysis when possible. RESULTS: Overall, the likely causative mutations were detected in 62.1 % of cases, revealing 33 known and 35 novel mutations. This rate was higher for autosomal dominant (100 %) than autosomal recessive cases (53.8 %). Mutations in ABCA4 and GUCY2D were responsible for 19.2 % and 29.4 % of resolved cases with recessive and dominant inheritance, respectively. Furthermore, unexpected genotype-phenotype correlations were identified, confirming the complexity of inherited retinal disorders with phenotypic overlap between cone-rod dystrophies and other retinal diseases. CONCLUSIONS: In summary, this time-efficient approach allowed mutation detection in the most important cohort of cone-rod dystrophies investigated so far covering the largest number of genes. Association of known gene defects with novel phenotypes and mode of inheritance were established.