4-1bbアゴニスト：腫瘍免疫の多電位拡張因子

免疫療法は、腫瘍自体ではなく、癌性病変と闘う免疫系である標的化を目的とした腫瘍学の急速に拡大する分野です。抗腫瘍免疫応答を高めるために現在研究中の多くのアプローチのうち。腫瘍微小環境におけるリンパ球上の免疫共受容体の調節は、これまでで最も効果的であることが証明されています。T細胞の抗体遮断Co阻害受容体細胞毒性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）は、FDAが承認した最初の免疫チェックポイント遮断になりました。しかし、腫瘍浸潤リンパ球球は、腫瘍免疫を高めることを標的とする可能性のある追加の刺激および抑制性共受容体の多様な配列を発現します。これらのうち、共刺激受容体4-1BB（CD137/TNFSF9）は、抗腫瘍リンパ球の活性化と炎症誘発性偏光の両方に比類のない能力を持っています。4-1BBの機能的研究は、細胞毒性CD8 T細胞の増強における顕著な役割に焦点を合わせていますが、4-1BBはCD4 T細胞、B細胞、天然キラー細胞、単球、マクロファージ、および樹状細胞の活性を調節することもできます。T細胞と抗原提示細胞の両方での4-1BBの発現は、活性化T細胞の生存、膨張、およびエフェクター機能の強化を促進する能力と相まって、腫瘍免疫療法の魅力的な標的となっています。免疫チェックポイントブロッキング抗体とは対照的に、4〜1bbのアゴニストは、自己免疫疾患を改善すると同時に、抗腫瘍と抗ウイルス免疫を増強することができます。それにもかかわらず、4〜1bbのアゴニストは、臨床開発を遅らせた高グレードの肝臓炎症を引き起こす可能性があります。このレビューでは、4〜1bbの活性化の根本的な免疫生物学が、免疫有害事象を最小限に抑えることができる治療的に相乗的な組み合わせ戦略の可能性をどのように示唆しているかについて説明します。

Immunotherapy is a rapidly expanding field of oncology aimed at targeting, not the tumor itself, but the immune system combating the cancerous lesion. Of the many approaches currently under study to boost anti-tumor immune responses; modulation of immune co-receptors on lymphocytes in the tumor microenvironment has thus far proven to be the most effective. Antibody blockade of the T cell co-inhibitory receptor cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) has become the first FDA approved immune checkpoint blockade; however, tumor infiltrating lymphocytes express a diverse array of additional stimulatory and inhibitory co-receptors, which can be targeted to boost tumor immunity. Among these, the co-stimulatory receptor 4-1BB (CD137/TNFSF9) possesses an unequaled capacity for both activation and pro-inflammatory polarization of anti-tumor lymphocytes. While functional studies of 4-1BB have focused on its prominent role in augmenting cytotoxic CD8 T cells, 4-1BB can also modulate the activity of CD4 T cells, B cells, natural killer cells, monocytes, macrophages, and dendritic cells. 4-1BB's expression on both T cells and antigen presenting cells, coupled with its capacity to promote survival, expansion, and enhanced effector function of activated T cells, has made it an alluring target for tumor immunotherapy. In contrast to immune checkpoint blocking antibodies, 4-1BB agonists can both potentiate anti-tumor and anti-viral immunity, while at the same time ameliorating autoimmune disease. Despite this, 4-1BB agonists can trigger high grade liver inflammation which has slowed their clinical development. In this review, we discuss how the underlying immunobiology of 4-1BB activation suggests the potential for therapeutically synergistic combination strategies in which immune adverse events can be minimized.