下垂体ホルモン欠乏症のHESX1およびPROP1遺伝子の新しい変異

背景/目的：HESX1遺伝子は、前脳の発達と下垂体器官形成に不可欠であり、その変異はセプトオプティック異形成（SOD）の最も一般的に特定された遺伝的原因です。PROP1遺伝子は、下垂体前葉細胞系統の仕様に関与しており、一般的に非症候性下垂体ホルモン欠乏症（CPHD）に関与しています。SODおよびCPHDの患者のコホートにおけるHESX1およびPROP1変異の関与を評価することを目指しました。 方法：散発性SODの6人の患者と14の血統のCPHDの16人の患者が、エクソンシーケンスによりHESX1およびPROP1遺伝子の変異についてスクリーニングされました。CPHD患者の半分は、難聴、口腔顔面裂、腎臓障害、発達遅延など、さまざまな臨床的特徴を有していました。新しいバリアントはシリコで評価され、SNPデータベースで検証されました。 結果：HESX1遺伝子における新規ヘテロ接合P.Glu102Gly変異とProP1遺伝子の新規ホモ接合P.ARG121THR変異は、CPHDの2つの血統で検出されました。PROP1 C.301_302DELAGで以前に報告された小さな削除が、ヘテロ接合状態のCPHDを持つ別の患者で検出されました。SOD患者では変異は確認されていません。 結論：我々の結果は、CPHDに関係する変異のスペクトルを拡大します。CPHDのProP1変異の15％の頻度は、コホートの臨床的不均一性のために低かった。

BACKGROUND/AIMS: The HESX1 gene is essential in forebrain development and pituitary organogenesis, and its mutations are the most commonly identified genetic cause of septo-optic dysplasia (SOD). The PROP1 gene is involved in anterior pituitary cell lineage specification and is commonly implicated in non-syndromic combined pituitary hormone deficiency (CPHD). We aimed to assess the involvement of HESX1 and PROP1 mutations in a cohort of patients with SOD and CPHD. METHODS: Six patients with sporadic SOD and 16 patients with CPHD from 14 pedigrees were screened for mutations in HESX1 and PROP1 genes by exon sequencing. Half of the CPHD patients had variable associated clinical characteristics, such as hearing loss, orofacial cleft, kidney disorder or developmental delay. Novel variants were evaluated in silico and verified in SNP databases. RESULTS: A novel heterozygous p.Glu102Gly mutation in the HESX1 gene and a novel homozygous p.Arg121Thr mutation in the PROP1 gene were detected in 2 pedigrees with CPHD. A small previously reported deletion in PROP1 c.301_302delAG was detected in a separate patient with CPHD, in heterozygous state. No mutations were identified in patients with SOD. CONCLUSIONS: Our results expand the spectrum of mutations implicated in CPHD. The frequency of 15% of the PROP1 mutations in CPHD was low, likely due to the clinical heterogeneity of the cohort.