P62はオートファジーとNRF2シグナル伝達をリンクします

NRF2-KEAP1-ARE経路は、細胞保護遺伝子の誘導を通じて細胞を酸化ストレス、環境毒性物質、および有害な化学物質から保護するように機能する酸化還元および生体異物感受性シグナル伝達軸です。厳密な規制を強制するために、細胞はNRF2経路の維持に多大なエネルギーを投資し、in辱が軽減されると細胞in辱と基底レベルへの迅速な誘導を確保します。NRF2転写プログラムの保護的役割により、経路の制御された活性化は化学予防の手段として認識されています。一方、NRF2分解を制御する遺伝子の体細胞変異により、NRF2の構成的活性化は発癌を促進し、癌細胞に化学療法施設を与えます。バルクタンパク質分解プロセスであるオートファジーは、損傷したタンパク質またはオルガネラを除去するための細胞品質制御システムとして機能する別の厳密に調節された複雑な細胞プロセスです。低い細胞栄養レベルもオートファジーを活性化する可能性があります。オートファジーは、高分子の分解を通じて代謝性の恒常性を回復して栄養素を提供するように作用します。最近、これらの2つの細胞経路は、P62（オートファジーアダプタータンパク質）とKEAP1（CUL3 E3ユビキチンリガーゼのNRF2基質アダプター）との直接的な相互作用を通じて交差することが示されました。オートファジーの調節不全は、P62依存的に長期にわたるNRF2活性化をもたらすことが示されました。このレビューでは、これら2つの経路の交差点と長期にわたるNRF2活性化の潜在的な腫瘍促進の役割を分析する際に行われた進歩について説明します。

The Nrf2-Keap1-ARE pathway is a redox and xenobiotic sensitive signaling axis that functions to protect cells against oxidative stress, environmental toxicants, and harmful chemicals through the induction of cytoprotective genes. To enforce strict regulation, cells invest a great deal of energy into the maintenance of the Nrf2 pathway to ensure rapid induction upon cellular insult and rapid return to basal levels once the insult is mitigated. Because of the protective role of Nrf2 transcriptional programs, controlled activation of the pathway has been recognized as a means for chemoprevention. On the other hand, constitutive activation of Nrf2, due to somatic mutations of genes that control Nrf2 degradation, promotes carcinogenesis and imparts chemoresistance to cancer cells. Autophagy, a bulk protein degradation process, is another tightly regulated complex cellular process that functions as a cellular quality control system to remove damaged proteins or organelles. Low cellular nutrient levels can also activate autophagy, which acts to restore metabolic homeostasis through the degradation of macromolecules to provide nutrients. Recently, these two cellular pathways were shown to intersect through the direct interaction between p62 (an autophagy adaptor protein) and Keap1 (the Nrf2 substrate adaptor for the Cul3 E3 ubiquitin ligase). Dysregulation of autophagy was shown to result in prolonged Nrf2 activation in a p62-dependent manner. In this review, we will discuss the progress that has been made in dissecting the intersection of these two pathways and the potential tumor-promoting role of prolonged Nrf2 activation.