BRCA1は、ヘルペスウイルスDNAのIFI16媒介核自然感覚を調節し、その後の自然インフラマソームおよびインターフェロン-β応答の誘導を調節します

自然免疫系パターン認識受容体（PRR）は、さまざまな病原体または危険に関連した分子パターンを認識し、IL-1β、IL-18、またはIL-18またはインターフェロンβ（IFN-β）。NOD様受容体（NLR）およびAIM2様受容体（ALR）は、DNAを含む外来分子の細胞質インフラマソームセンサーです。シーケンス非依存性の核生成センサーALRであるIFI16は、感染した細胞核におけるKSHV、EBV、およびHSV-1などのヘルペスウイルスのエピソーマDSDNAゲノムを認識し、ASCとプロカスパーゼ1とのインフラマソーム複合体を形成し、細胞質に至るようになり、再生します。カスパーゼ-1およびIL-1β生成。IFI16は、細胞質Sting-TBK1-IRF3経路を介してHSV-1感染中にIFN-βを誘導します。これまでのところ、IFI16が外来DNAを直接認識するか、他の宿主タンパク質を利用するかは不明です。ここでは、DNA損傷修復センサーと転写調節因子であるBRCA1が宿主細胞核のIFI16と複雑であり、de novo KSHV、EBV、およびHSV-1感染中の核ウイルスゲノムの存在下でそれらの関連性が増加していることを示しています。潜在的なKSHVまたはEBV感染では、ブレオマイシンおよびワクシニアウイルス細胞質DSDNAによって誘導されるDNA損傷応答（DDR）によるものではありません。BRCA1は、トリガーされたIFI16-inflammasomeの構成要素であり、IFI16-Inflammasomeとともにゲノム認識後に細胞質に移行します。BRCA1の欠如により、IFI16-ウイルスゲノム関連、インフラマソームアセンブリ、IFI16細胞質局在、カスパーゼ-1およびIL-1β産生が廃止されました。BRCA1の欠如は、細胞質IFI16刺し相互作用、下流のIRF3リン酸化、PIRF3の核移行およびDe Novo KSHVおよびHSV-1感染中のIFN-β産生の廃止も廃止しました。これらの発見は、BRCA1がIFI16による核の外来DNAセンシングを促進することにより、これまで不明確になった自然免疫調節の役割を果たし、IIL-1β形成につながるIFI16インフラムマソームのその後のアセンブリと細胞質分布、およびIFN-βのIFN-βの誘導を介したIFN-βの吸収を促進することを強調しています。、TBK1およびIRF3。

The innate immune system pattern recognition receptors (PRR) are the first line of host defenses recognizing the various pathogen- or danger-associated molecular patterns and eliciting defenses by regulating the production of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β, IL-18 or interferon β (IFN-β). NOD-like receptors (NLRs) and AIM2-like receptors (ALRs) are cytoplasmic inflammasome sensors of foreign molecules, including DNA. IFI16, a sequence-independent nuclear innate sensor ALR, recognizes episomal dsDNA genomes of herpes viruses such as KSHV, EBV, and HSV-1 in the infected cell nuclei, forms an inflammasome complex with ASC and procaspase1, and relocates into the cytoplasm leading into Caspase-1 and IL-1β generation. IFI16 also induces IFN-β during HSV-1 infection via the cytoplasmic STING-TBK1-IRF3 pathway. Thus far, whether IFI16 recognizes foreign DNA directly or utilizes other host protein(s) is unknown. Here, we demonstrate that BRCA1, a DNA damage repair sensor and transcription regulator, is in complex with IFI16 in the host cell nucleus, and their association increases in the presence of nuclear viral genomes during de novo KSHV, EBV and HSV-1 infection, and in latent KSHV or EBV infection, but not by DNA damage responses (DDR) induced by bleomycin and vaccinia virus cytoplasmic dsDNA. BRCA1 is a constituent of the triggered IFI16-inflammasome and is translocated into the cytoplasm after genome recognition along with the IFI16-inflammasome. The absence of BRCA1 abrogated IFI16-viral genome association, inflammasome assembly, IFI16 cytoplasmic localization, and Caspase-1 and IL-1β production. The absence of BRCA1 also abolished the cytoplasmic IFI16-STING interaction, downstream IRF3 phosphorylation, nuclear translocation of pIRF3 and IFN-β production during de novo KSHV and HSV-1 infection. These findings highlight that BRCA1 plays a hitherto unidentified innate immunomodulatory role by facilitating nuclear foreign DNA sensing by IFI16, subsequent assembly and cytoplasmic distribution of IFI16-inflammasomes leading into IL-1β formation and the induction of IFN-β via cytoplasmic signaling through IFI16-STING, TBK1 and IRF3.