カスパーゼの初期かつ堅牢な活性化は、壊死様細胞死の調節された形態のために細胞を頭に向けています

アポトーシスは、カスパーゼの活性化によって引き起こされ、クロマチンの凝縮と核断片化によって特徴付けられます（II型核形態）。壊死は、細胞体積（腫瘍症）の増加、オルガネラの腫れ、原形質膜の漏れ、およびその後の細胞内含有量の喪失によって描かれています。異なる細胞死の実体と見なされますが、アポトーシスと壊死の間には重複があります。この意味で、マウントの証拠は、両方のプロセスが「アポトーシス腎症の連続体」として知られる一般的な生化学ネットワークの形態学的表現である可能性があることを示唆しています。アポトーシス腎症の連続体を駆動するイベントについての洞察を得るために、アポトティティックに熟練した細胞を、II型アポトーシス核形態がないためにいくつかのアポトーシス誘導因子に面してスクリーニングされました。ケレリトリンは、その細胞毒性とアポトーシス核の変化の欠如に基づくさらなる研究のために選択されました。ケレリスリンは、凝縮されたクロマチン凝集体なしで初期の原形質膜漏れを引き起こしました。超微細構造分析により、ケレリス媒介性細胞毒性は壊死様タイプの細胞死と互換性があることが明らかになりました。生化学的に、ケレリスリンはカスパーゼの活性化を誘発しました。さらに、カスパーゼの阻害により、ゼレリ系壊死性壊死様細胞死が予防されました。Staurosporineと比較して、Chelerythrineは、以前に検出可能なより強力なカスパーゼ活性化を誘導しました。一連の化学物質を使用した後、高濃度のチオリックな抗酸化物質は、ケレリ系駆動型のカスパーゼ活性化と壊死様細胞死を完全に防止することがわかりました。チオリックな抗酸化物質の量が少ないと、チェレリスレイン媒介細胞毒性が部分的に予防され、細胞がカスパーゼ-3活性化の遅延と相関するII型のアポトーシス核形態を示すことができました。全体的に、これらのデータは、カスパーゼの初期および顕著な活性化が細胞を駆動することが壊死様調節された細胞死を受けるように駆動できることをサポートしています。

Apoptosis is triggered by the activation of caspases and characterized by chromatin condensation and nuclear fragmentation (type II nuclear morphology). Necrosis is depicted by a gain in cell volume (oncosis), swelling of organelles, plasma membrane leakage, and subsequent loss of intracellular contents. Although considered as different cell death entities, there is an overlap between apoptosis and necrosis. In this sense, mounting evidence suggests that both processes can be morphological expressions of a common biochemical network known as "apoptosis-necrosis continuum." To gain insight into the events driving the apoptosis-necrosis continuum, apoptotically proficient cells were screened facing several apoptotic inducers for the absence of type II apoptotic nuclear morphologies. Chelerythrine was selected for further studies based on its cytotoxicity and the lack of apoptotic nuclear alterations. Chelerythrine triggered an early plasma membrane leakage without condensed chromatin aggregates. Ultrastructural analysis revealed that chelerythrine-mediated cytotoxicity was compatible with a necrotic-like type of cell death. Biochemically, chelerythrine induced the activation of caspases. Moreover, the inhibition of caspases prevented chelerythrine-triggered necrotic-like cell death. Compared with staurosporine, chelerythrine induced stronger caspase activation detectable at earlier times. After using a battery of chemicals, we found that high concentrations of thiolic antioxidants fully prevented chelerythrine-driven caspase activation and necrotic-like cell death. Lower amounts of thiolic antioxidants partially prevented chelerythrine-mediated cytotoxicity and allowed cells to display type II apoptotic nuclear morphology correlating with a delay in caspase-3 activation. Altogether, these data support that an early and pronounced activation of caspases can drive cells to undergo a form of necrotic-like regulated cell death.