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アロマターゼ阻害剤（AIS）に対する耐性には、HER2の増加が含まれます。HER2が耐性を媒介する可能性のあるメカニズムは、腫瘍開始細胞（TIC）集団の拡大によるものです。この研究では、全トランスレチノイン酸（ATRA）とヒストン脱アセチラーゼ阻害剤エントノスタット（ENT）を組み合わせることで、耐性細胞および腫瘍でTICSとHER2を阻害できるかどうかを調査します。細胞生存率とHER2発現の調節は、ATRA + ENTで処理されたAI耐性細胞で評価されました。ATRA + ENTで処理したレトロゾール耐性LTLT-CA細胞は、TICマーカー（BCRP、ALDH、BMI-1）、側面集団（SP）、およびマンモスフェア形成などのTIC特性の変化についてアッセイされました。MCF-7CA細胞の異種移植片腫瘍は、レトロゾールに耐性を作り出し、ATRA、ATRA +レトロゾール、ATRA + ENT、またはATRA + ENT +レトロゾールで処理しました。結果として生じる腫瘍は、TIC特性の変化のためにアッセイされました。AI前後の治療を受けた患者サンプルは、ERαおよびHER2タンパク質発現の変化について分析されました。ATRA + ENTによる治療は、AI耐性細胞のHER2発現と生存率（P <0.001）を減少させ、SP（P <0.0001）、マンモスフェア形成（P <0.01）、およびTIC分子マーカーの発現（P <0.01の発現（P <0.01）の減少）LTLT-CAで。腫瘍成長速度の低下は、単一剤（P <0.0001）またはENT + ATRA（P = 0.02）で処理したマウスと比較した場合、ENT + ATRA +レトロゾールで処理したマウスで観察されました。マンモスフェア形成を含むTIC特性の減少（P <0.05）は、トリプルの組み合わせの腫瘍で観察されました。AIに耐性がある患者では、HER2の増加とERαタンパク質発現のダウンレギュレーションが観察されました（P <0.005）。これらの研究は、ATRAとENTの組み合わせがA-耐性細胞のTIC集団を阻害し、腫瘍の再発を減らすのに効果的である可能性があることを示しています。
アロマターゼ阻害剤（AIS）に対する耐性には、HER2の増加が含まれます。HER2が耐性を媒介する可能性のあるメカニズムは、腫瘍開始細胞（TIC）集団の拡大によるものです。この研究では、全トランスレチノイン酸（ATRA）とヒストン脱アセチラーゼ阻害剤エントノスタット（ENT）を組み合わせることで、耐性細胞および腫瘍でTICSとHER2を阻害できるかどうかを調査します。細胞生存率とHER2発現の調節は、ATRA + ENTで処理されたAI耐性細胞で評価されました。ATRA + ENTで処理したレトロゾール耐性LTLT-CA細胞は、TICマーカー（BCRP、ALDH、BMI-1）、側面集団（SP）、およびマンモスフェア形成などのTIC特性の変化についてアッセイされました。MCF-7CA細胞の異種移植片腫瘍は、レトロゾールに耐性を作り出し、ATRA、ATRA +レトロゾール、ATRA + ENT、またはATRA + ENT +レトロゾールで処理しました。結果として生じる腫瘍は、TIC特性の変化のためにアッセイされました。AI前後の治療を受けた患者サンプルは、ERαおよびHER2タンパク質発現の変化について分析されました。ATRA + ENTによる治療は、AI耐性細胞のHER2発現と生存率（P <0.001）を減少させ、SP（P <0.0001）、マンモスフェア形成（P <0.01）、およびTIC分子マーカーの発現（P <0.01の発現（P <0.01）の減少）LTLT-CAで。腫瘍成長速度の低下は、単一剤（P <0.0001）またはENT + ATRA（P = 0.02）で処理したマウスと比較した場合、ENT + ATRA +レトロゾールで処理したマウスで観察されました。マンモスフェア形成を含むTIC特性の減少（P <0.05）は、トリプルの組み合わせの腫瘍で観察されました。AIに耐性がある患者では、HER2の増加とERαタンパク質発現のダウンレギュレーションが観察されました（P <0.005）。これらの研究は、ATRAとENTの組み合わせがA-耐性細胞のTIC集団を阻害し、腫瘍の再発を減らすのに効果的である可能性があることを示しています。
Resistance to aromatase inhibitors (AIs) involves increased HER2. One mechanism by which HER2 may mediate resistance is through expansion of the tumor initiating cell (TIC) population. This study investigates whether combining all-trans retinoic acid (ATRA) and histone deacetylase inhibitor entinostat (ENT) can inhibit TICs and HER2 in AI-resistant cells and tumors. Modulation of cell viability and HER2 expression were assessed in AI-resistant cells treated with ATRA + ENT. Letrozole-resistant LTLT-Ca cells treated with ATRA + ENT were assayed for changes in TIC characteristics, such as TIC markers (BCRP, ALDH, and BMI-1), side population (SP), and mammosphere formation. Xenograft tumors of MCF-7Ca cells made resistant to letrozole were treated with ATRA, ATRA + letrozole, ATRA + ENT, or ATRA + ENT + letrozole. Resulting tumors were assayed for changes in TIC characteristics. Patient samples taken pre- and post-AI treatment were analyzed for changes in ERα and HER2 protein expression. Treatment with ATRA + ENT reduced HER2 expression and viability (P < 0.001) in AI-resistant cells, as well as decreased SP (P < 0.0001), mammosphere formation (P < 0.01), and expression of TIC molecular markers (P < 0.01) in LTLT-Ca. A reduction in tumor growth rate was observed in mice treated with ENT + ATRA + letrozole when compared to mice treated with single agents (P < 0.0001) or ENT + ATRA (P = 0.02). Decreased TIC characteristics, including mammosphere formation (P < 0.05), were observed in tumors from the triple combination. An increase in HER2 and downregulation in ERα protein expression was observed in patients upon resistance to AI (P < 0.005). These studies indicate that the combination of ATRA and ENT inhibits the TIC population of AI-resistant cells and may be effective in reducing tumor recurrence.
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