ADAM10のノックダウンは、関節リウマチにおける線維芽細胞様滑膜細胞の移動と浸潤を阻害します

関節リウマチ（RA）は、罹患率と死亡率が高い全身性自己免疫疾患です。以前の研究では、A Disintegrin and Metalloprotease（Adam）ファミリーが炎症と関節炎の調節に関与していることが提案されていました。したがって、本研究では、ADAM10がRAの進行に関与しているかどうかを調査しました。腫瘍壊死因子（TNF）–α、インターロイキン（IL）‑ 6、IL ‑ 8、およびケモカイン（C-X-Cモチーフ）リガンド16（CXCL16）の発現レベルに対するADAM10小干渉（SI）RNAの効果は、線維芽細胞で決定されました。滑膜細胞（FLS）のように。さらに、ヒトRA -FLSにおける細胞増殖、浸潤、および移動に対するADAM10 siRNAの効果は、in vitroで評価されました。ADAM10 siRNAの治療効果と副作用は、コラーゲン誘発関節炎（CIA）のマウスモデルで検査されました。in vitroでは、ADAM10サイレンシングは、リポ多糖（LPS）に刺激されたヒトRA -FLSにおけるTNF ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ ‑α、IL ‑ 6、IL ‑ 8、およびCXCL16の発現を抑制しました。LPS誘発RA -FLSの増殖、移動、侵入は、ADAM10ノックダウンによって有意に減衰しました。ADAM10サイレンシングは、LPS刺激ヒトRAFLSからの血管内皮成長因子A（VEGF ‑ A）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）‑ 3および–9の分泌を阻害しました。刺激されたヒトRA ‑ FlS。in vivoでは、ADAM10に対するsiRNAによる3週間の治療により、関節炎スコアが減少しました。CIAマウスでは、VEGF ‑ A、MMP ‑ 3、およびMMP ‑ 9の血清レベルも減少しました。これらの観察結果は、ADAM10の阻害が、FLSの増殖、移動、浸潤を減衰させることにより、RAの疾患進行の改善における実行可能な治療標的である可能性があることを示しています。

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disease with high rates of morbidity and mortality. Previous studies proposed that the A disintegrin and metalloprotease (ADAM) family is involved in the regulation of inflammation and arthritis. Thus, the present study investigated whether ADAM10 is involved in the progression of RA. The effects of ADAM10 small interfering (si)RNA on the expression levels of tumor necrosis factor (TNF)‑α, interleukin (IL)‑6, IL‑8 and chemokine (C-X-C motif) ligand 16 (CXCL16) were determined in fibroblast‑like synoviocytes (FLS). In addition, the effects of ADAM10 siRNA on cell proliferation, invasion and migration in human RA‑FLS were assessed in vitro. The therapeutic efficacy and side‑effects of ADAM10 siRNA were examined in a mouse model of collagen‑induced arthritis (CIA). In vitro, ADAM10 silencing suppressed the expression of TNF‑α, IL‑6, IL‑8 and CXCL16 in lipopolysaccharide (LPS)‑stimulated human RA‑FLS. LPS‑induced RA‑FLS proliferation, migration and invasion were significantly attenuated by ADAM10 knockdown. ADAM10 silencing inhibited the secretion of vascular endothelial growth factor A (VEGF‑A) and matrix metalloproteinase (MMP)‑3 and ‑9 from LPS‑stimulated human RA‑FLS, in addition to inhibiting the phosphoinositide 3‑kinase/AKT activation in LPS‑stimulated human RA‑FLS. In vivo, treatment with siRNA against ADAM10 for three weeks reduced the arthritis score. Serum levels of VEGF‑A, MMP‑3 and MMP‑9 were also reduced in CIA mice. These observations indicate that the inhibition of ADAM10 may be a viable therapeutic target in the amelioration of disease progression in RA by attenuating FLS proliferation, migration and invasion.