血液性悪性腫瘍における潜在的な治療アプローチとしてのブロモドメインと末端外タンパク質（BET）の阻害：新興前臨床および臨床的証拠

ヌクレオソームヒストンタンパク質の翻訳後修飾は、正常細胞および癌細胞におけるクロマチン組織と遺伝子発現を調整します。その中で、N末端ヒストン尾のアセチル化は、オープン構造クロマチンと活性遺伝子転写の基本的なエピジェネティックマークを表しています。ブロモドメインと末端外（BET）タンパク質は、タンデムブロモドメイン（BRD）モジュールを利用して、アセチル化されたリジン尾に自分自身を認識してドッキングするエピジェネティックな読者です。BETタンパク質は、転写の開始と伸長に必要な転写因子とクロマチンの主催者の動員の足場として機能します。リジン結合ポケットをブロックできる小分子の最近の発見は、エピジェネティックな読者の薬理学的阻害の成功の最初のパラダイムです。JQ1は、プロトタイプのベンゾジアゼピン分子であり、固形腫瘍と血液悪性腫瘍の両方で抗腫瘍活性を備えた特定のBET阻害剤です。キノロンI-BET151および臨床開発に適したI-BET762ベンゾジアゼピンは、JQ1と並行して導入され、前臨床研究で強力な抗腫瘍活性も示しています。I-BET762は現在、他のBET阻害剤の急速に成長しているリストとともに、早期臨床試験でテストされています。古いエピジェネティック療法とは異なり、BET阻害剤の研究は、将来の最適な治療ターゲティングを促進する抗腫瘍活性の実質的な、コンテキスト固有の機械的洞察を提供しました。ここでは、この新規クラスのエピジェネティック薬物の開発、BETタンパク質阻害の生物学、前臨床研究および初期相臨床研究からの新たな証拠をレビューし、血液の悪性腫瘍の治療におけるそれらの潜在的な役割について議論します。

Post-translational modifications of the nucleosomal histone proteins orchestrate chromatin organization and gene expression in normal and cancer cells. Among them, the acetylation of N-terminal histone tails represents the fundamental epigenetic mark of open structure chromatin and active gene transcription. The bromodomain and extra-terminal (BET) proteins are epigenetic readers which utilize tandem bromodomains (BRD) modules to recognize and dock themselves on the acetylated lysine tails. The BET proteins act as scaffolds for the recruitment of transcription factors and chromatin organizers required in transcription initiation and elongation. The recent discovery of small molecules capable of blocking their lysine-binding pocket is the first paradigm of successful pharmacological inhibition of epigenetic readers. JQ1 is a prototype benzodiazepine molecule and a specific BET inhibitor with antineoplastic activity both in solid tumours and haematological malignancies. The quinolone I-BET151 and the suitable for clinical development I-BET762 benzodiazepine were introduced in parallel with JQ1 and have also shown potent antitumour activity in preclinical studies. I-BET762 is currently being tested in early phase clinical trials, along with a rapidly growing list of other BET inhibitors. Unlike older epigenetic therapies, the study of BET inhibitors has offered substantial, context-specific, mechanistic insights of their antitumour activity, which will facilitate optimal therapeutic targeting in future. Here, we review the development of this novel class of epigenetic drugs, the biology of BET protein inhibition, the emerging evidence from preclinical work and early phase clinical studies and we discuss their potential role in the treatment of haematological malignancies.