脂肪細胞のノッチ細胞内ドメインの過剰発現は、マウスの脂肪異系を付与します

目的：膜間受容体のノッチファミリーは種全体で高度に保存されており、細胞の運命と系統制御に関与しています。以前のin vitro研究では、ノッチが脂肪生成を阻害する可能性があることが示されています。ここでは、脂肪組織のノッチを過剰発現するin vivoマウスモデルを使用することにより、脂肪組織におけるノッチの役割について説明します。 方法：Albino C57BL/6J Rosa（NICD/NICD）:: ADIPOQ-CRE（AD-NICD）雄マウスを生成して、細胞内ドメイン（NICD）を特に脂肪細胞で過剰発現させました。雄のローザ（NICD/NICD）マウスをコントロールとして使用しました。マウスは、体重、血清代謝産物、体組成（エコムリ）、グルコース耐性、およびインスリン耐性を評価することにより、1か月および3か月の年齢で代謝的に評価されました。脂肪組織デポの組織学的断面と肝臓のセクションを調べました。脂肪生成に関与する遺伝子のmRNA発現プロファイルは、定量的リアルタイムPCRによって分析されました。 結果：AD-NICDマウスは、コントロールと比較して大幅に低い体脂肪量で重くなりました。少量の白い脂肪組織は、1か月のAD-NICDマウスで見ることができましたが、3ヶ月のマウスではほとんど存在しませんでした。AD-NICDマウスは、グルコース、インスリン、トリグリセリド、および非エステル化脂肪酸の血清レベルが高かった。これらの違いは、若い（1か月の）マウスよりも古い（3か月）の方が顕著でした。AD-NICDマウスは、脂肪肝とともに重度のインスリン抵抗性も示しました。脂肪組織デポの遺伝子発現分析では、脂肪生成（FASN、ACACB）および脂肪生成経路（C/EBPα、C/EBPβ、PPARγ2、SREBF1）の有意な抑制が示されました。 結論：マウスの脂肪細胞のノッチシグナル伝達の増加は、白色脂肪組織の拡大をブロックし、脂質とインスリン抵抗性の異所性蓄積を引き起こし、したがってリポジストロフィー表現型につながります。これらの結果は、脂肪細胞におけるノッチシグナル伝達の役割のさらなる調査が、代謝疾患における治療的介入のためのこの経路の操作につながる可能性があることを示唆しています。

OBJECTIVE: The Notch family of intermembrane receptors is highly conserved across species and is involved in cell fate and lineage control. Previous in vitro studies have shown that Notch may inhibit adipogenesis. Here we describe the role of Notch in adipose tissue by employing an in vivo murine model which overexpresses Notch in adipose tissue. METHODS: Albino C57BL/6J Rosa(NICD/NICD)::Adipoq-Cre (Ad-NICD) male mice were generated to overexpress the Notch intracellular domain (NICD) specifically in adipocytes. Male Rosa(NICD/NICD) mice were used as controls. Mice were evaluated metabolically at the ages of 1 and 3 months by assessing body weights, serum metabolites, body composition (EchoMRI), glucose tolerance and insulin tolerance. Histological sections of adipose tissue depots as well as of liver were examined. The mRNA expression profile of genes involved in adipogenesis was analyzed by quantitative real-time PCR. RESULTS: The Ad-NICD mice were heavier with significantly lower body fat mass compared to the controls. Small amounts of white adipose tissue could be seen in the 1-month old Ad-NICD mice, but was almost absent in the 3-months old mice. The Ad-NICD mice also had higher serum levels of glucose, insulin, triglyceride and non-esterified fatty acids. These differences were more prominent in the older (3-months) than in the younger (1-month) mice. The Ad-NICD mice also showed severe insulin resistance along with a steatotic liver. Gene expression analysis in the adipose tissue depots showed a significant repression of lipogenic (Fasn, Acacb) and adipogenic pathways (C/ebpα, C/ebpβ, Pparγ2, Srebf1). CONCLUSIONS: Increased Notch signaling in adipocytes in mice results in blocked expansion of white adipose tissue which leads to ectopic accumulation of lipids and insulin resistance, thus to a lipodystrophic phenotype. These results suggest that further investigation of the role of Notch signaling in adipocytes could lead to the manipulation of this pathway for therapeutic interventions in metabolic disease.