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薬物動態（PK）の正確な予測は、小児臨床試験における安全性と有効性を引受するための基本です。発達中に発生する成長と成熟プロセスのため、年齢依存性PKは小児科で観察される場合があります。薬物代謝酵素の個体発生を理解することは、酵素の発現または活性が年齢とともに変化する可能性があるため、小児PK予測の重要なイネーブラーです。シトクロムP450（CYP）の個体発生機能は開発されていますが、機能がin vitroデータまたはin vivoデータから導出されたかどうかに応じて、同じCYPの個体発生機能間の切断が存在する可能性があります。このレポートでは、in vitroまたはin vivoデータに基づいたすべての主要な肝臓CYPの個体発生機能の開発について説明します。これらの個体発生機能は、その後、生理学的にベースの薬物動態モデルに組み込まれ、評価されました。in vivo由来の個体発生機能に基づく小児PK予測は、静脈内のin vitroデータ（それぞれ100％対2倍内で51％）および口頭（それぞれ98％対67％）の投与量のin vitroデータから発生したものよりも著しく優れている。次に、検証済みのモデルは、積極的な病気のために、活発な代謝産物、CYP多型、生理学的変化を含む複雑な小児シナリオに適用されました。モデルは、小児PKで観察された年齢依存性の変化を合理的に説明しました。
薬物動態（PK）の正確な予測は、小児臨床試験における安全性と有効性を引受するための基本です。発達中に発生する成長と成熟プロセスのため、年齢依存性PKは小児科で観察される場合があります。薬物代謝酵素の個体発生を理解することは、酵素の発現または活性が年齢とともに変化する可能性があるため、小児PK予測の重要なイネーブラーです。シトクロムP450（CYP）の個体発生機能は開発されていますが、機能がin vitroデータまたはin vivoデータから導出されたかどうかに応じて、同じCYPの個体発生機能間の切断が存在する可能性があります。このレポートでは、in vitroまたはin vivoデータに基づいたすべての主要な肝臓CYPの個体発生機能の開発について説明します。これらの個体発生機能は、その後、生理学的にベースの薬物動態モデルに組み込まれ、評価されました。in vivo由来の個体発生機能に基づく小児PK予測は、静脈内のin vitroデータ（それぞれ100％対2倍内で51％）および口頭（それぞれ98％対67％）の投与量のin vitroデータから発生したものよりも著しく優れている。次に、検証済みのモデルは、積極的な病気のために、活発な代謝産物、CYP多型、生理学的変化を含む複雑な小児シナリオに適用されました。モデルは、小児PKで観察された年齢依存性の変化を合理的に説明しました。
The accurate prediction of pharmacokinetics (PK) is fundamental to underwriting safety and efficacy in pediatric clinical trials; age-dependent PK may be observed with pediatrics because of the growth and maturation processes that occur during development. Understanding the ontogeny of drug-metabolizing enzymes is a critical enabler for pediatric PK prediction, as enzyme expression or activity may change with age. Although ontogeny functions for the cytochrome P450s (CYPs) have been developed, disconnects between ontogeny functions for the same CYP may exist, depending on whether the functions were derived from in vitro or in vivo data. This report describes the development of ontogeny functions for all the major hepatic CYPs based on in vitro or in vivo data; these ontogeny functions were subsequently incorporated into a physiologically based pharmacokinetic model and evaluated. Pediatric PK predictions based on in vivo-derived ontogeny functions performed markedly better than those developed from in vitro data for intravenous (100% versus 51% within 2-fold, respectively) and oral (98% versus 67%, respectively) dosing. The verified models were then applied to complex pediatric scenarios involving active metabolites, CYP polymorphisms and physiological changes because of critical illness; the models reasonably explained the observed age-dependent changes in pediatric PK.
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