粘膜免疫の調節におけるビタミンAの多面的役割

粘膜免疫に対するビタミンAの効果は、最近まで広範な研究にさらされたことはありません。1970年代初頭に、タンパク質カロリー栄養失調（PCM）の子供がしばしば粘膜免疫の欠陥があることを観察し、気道感染症と下痢の発生率から判断したことが観察されました。これらの子供たちは、鼻洗浄液で分泌IgA（SIGA）レベルを落ち込んでいたと報告しました。いくつかの程度のビタミンA欠乏状態で重ねられたものから収集された標本のIgAレベルは、より深刻な影響を受けているように見えました。この状態に関連する根本的なメカニズムをよりよく理解するために、実験的なビタミンA欠損ラットを使用して欠乏状態の詳細を研究し始めました。この動物モデルを使用した一連の実験から、ムコサを横切るシガの輸送および/または分泌にビタミンAが必要であることを提案しました。この結論は、これらのビタミンAの不足した動物の上皮細胞によって合成されたSIGAの分泌成分が、対照動物と比較して悪影響を受けたという観察に基づいていました。その時から、他のメカニズムが粘膜の完全性と免疫機能にも影響を与える可能性があることを示す他のいくつかのグループによって、多くの進歩がなされてきました。たとえば、最近の研究では、ビタミンAの生物学的に活性な形態であるレチノ酸が粘膜の恒常性に不可欠な役割を果たし、これらの非リンパ組織の耐性と免疫を制御することが示されました。このような結論は、1980年代の樹状細胞（DCS）およびTヘルパー細胞サブセットの発見、およびTollの役割、例えば免疫調節の分野での進歩とともに、洗練された新しい分子生物学と遺伝子工学技術の利用可能性によって可能になりました。 - 1990年代初頭の適応免疫応答を制御する際に、他の自然免疫調節因子とともに受容体（TLR）のような。これらの進歩は、粘膜DCの教育、リンパ球系統の分化、粘膜を吸い込む特性でそれらを刻印するだけでなく、耐性と免疫を調節するなど、ビタミンAの多面的役割に関するかなりの新しい洞察を提供しました。今世紀の初めに、新規リンパ球亜集団、自然リンパ細胞（ILC）の同定により、ILCに影響を与えることで粘膜表面での恒常性の調節におけるビタミンAの新しい役割についての追加の洞察が提供されました。腸の恒常性と粘膜免疫応答を調節するもう1つの新しいプレーヤーは、その組成がビタミンA状態によって異なることが知られている微生物叢です。したがって、粘膜免疫に対するビタミンAの役割は、適応型Th1-Th2細胞応答を調節することをはるかに超えているように見えますが、粘膜DCとマクロファージの表現型を偏り、gut飼いの移行の指示を偏っています。TおよびB細胞は、エフェクターT細胞の分化とTreg亜集団の誘導、粘膜ILCの亜集団のバランスをとり、微生物叢の組成に影響を与えます。このレビューでは、これらの重要な進歩を集めて、粘膜免疫の調節におけるビタミンAの役割に関する包括的かつ現代的な視点を提供しようとします。

The effect of vitamin A on mucosal immunity has never been subjected to extensive studies until recently. We started to work in this area in the early 1970s when we observed that children with protein-calorie malnutrition (PCM) often had defective mucosal immunity, judging from the incidence of respiratory tract infections and diarrhea. We reported that these children had depressed secretory IgA (sIgA) levels in their nasal wash fluids. The IgA level in specimens collected from those superimposed with some degrees of vitamin A deficiency state appeared to be more severely affected. In order to better understand the underlying mechanism associated with this condition, we started to study more detail the deficiency state using experimental vitamin A-deficient rats. From a series of experiments using this animal model, we proposed that vitamin A was needed for transport and/or secretion of sIgA across the mucosa. This conclusion was based on the observation that the secretory component of sIgA synthesized by the epithelial cells of these vitamin A deficient animals was adversely affected as compared to the control animals. From that time onward, much progress has been made by several other groups showing that other mechanisms could also influence the integrity and immune function of the mucosa. For instance, recent studies demonstrated that retinoic acid which is a biologically active form of vitamin A has an essential role in mucosal homeostasis, controlling tolerance and immunity in these non-lymphoid tissues. Such a conclusion was made possible by the availability of sophisticated new molecular biology and genetic engineering techniques together with advances in the field of immunoregulation, e.g., the discovery of dendritic cells (DCs) and T helper cell subsets in 1980s, and the role of Toll-like receptors (TLRs) together with other innate immune regulators in controlling adaptive immune response in the early 1990s. These advances provided considerable new insights into the pleiotropic roles of vitamin A including educating mucosal DCs, differentiation of lymphocyte lineages and imprinting them with mucosal-homing properties as well as in regulating tolerance and immunity. The identification of a novel lymphocyte subpopulation, innate lymphoid cells (ILCs), at the beginning of this century has provided us with an additional insight into a new role of vitamin A in regulating homeostasis at the mucosal surface through influencing ILCs. Another new player that regulates intestinal homeostasis and mucosal immune response is microbiota whose composition is known to vary with vitamin A status. So it appears now that the role of vitamin A on mucosal immunity is far beyond regulating the adaptive Th1-Th2 cell response, but is highly pleiotropic and more complicating, e.g., polarizing the phenotype of mucosal DCs and macrophages, directing gut-homing migration of T and B cells, inducing differentiation of effector T cells and Treg subpopulation, balancing mucosal ILCs subpopulation and influencing the composition of microbiota. In this review, I will attempt to bring together these important advances to provide a comprehensive and contemporary perspective on the role of vitamin A in regulating mucosal immunity.