リーシュマニアは、タモキシフェンに対する耐性を発達させる傾向がありません

抗腫瘍剤であるタモキシフェンは、寄生性原生動物リーシュマニアに対してin vitroおよびin vivoで活性です。寄生虫に対するこの薬の作用メカニズムを解明し、耐性がどのように発生するかを理解する努力の一環として、タモキシフェン耐性のLeishmania amazonensisを選択しようとしました。タモキシフェン耐性変異体を生成するための3つの異なる戦略が使用されました。プロマスティゴート培養に適用される薬物濃度の段階的な増加、化学的変異誘発に続いて感染したマウスの薬物選択と治療に続いてアマスティゴーテの選択が続きます。アマスティゴーテの選択のために、病変から半固体培地に回収された寄生虫の直接めっきを含む方法を採用しました。タモキシフェン耐性寄生虫は、これらの方法のいずれにも救出されませんでした。ミルテフォシンは選択実験のコントロールとして使用され、段階的選択と化学変異誘発の両方により、ミルテフォシン耐性変異体の分離が成功しました。これらの発見は、タモキシフェンのリーシュマニカイダル特性を説明するためのマルチターゲット作用モードと一致しています。薬剤耐性が抗寄生虫化学療法の主要な関心事であることを考慮すると、これらの発見は、リーシュマニア症の治療のための薬物併用スキームのパートナーとしてタモキシフェンを使用するという提案を支持しています。

Tamoxifen, an antineoplastic agent, is active in vitro and in vivo against the parasitic protozoa Leishmania. As part of our efforts to unravel this drug's mechanisms of action against the parasite and understand how resistance could arise, we tried to select tamoxifen-resistant Leishmania amazonensis. Three different strategies to generate tamoxifen resistant mutants were used: stepwise increase in drug concentration applied to promastigote cultures, chemical mutagenesis followed by drug selection and treatment of infected mice followed by selection of amastigotes. For amastigote selection, we employed a method with direct plating of parasites recovered from lesions into semi-solid media. Tamoxifen resistant parasites were not rescued by any of these methods. Miltefosine was used as a control in selection experiments and both stepwise selection and chemical mutagenesis allowed successful isolation of miltefosine resistant mutants. These findings are consistent with a multi-target mode of action to explain tamoxifen's leishmanicidal properties. Considering that drug resistance is a major concern in anti-parasitic chemotherapy, these findings support the proposition of using tamoxifen as a partner in drug combination schemes for the treatment of leishmaniasis.