短いPKイベントスケールで生体異物を説明するPBPKモデル

生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデリングは、人間のリスク評価および初期の医薬品開発で広く使用されており、in vitroおよび/またはin vivo動物データからヒトPKを予測しています。最近、PBPKモデリングの適用は、薬物薬物相互作用の評価に拡張されました。ほとんどの生体異物剤の場合、除去などのPKイベントスケールは数時間または数日です。これは、身体内のエージェントの輸送時間よりもはるかに長く、PBPKモデルは、生理学的特性、物質移動、および生物伝達に基づいて、しこりによって大幅に簡素化できます。ただし、短いPKイベントスケールを持つ生体異物剤の場合、例えば数分で、そのようなアプローチは適用されません。この原稿では、著者は超音波造影剤の観測されたPKデータを使用して、適切なPBPKモデルの開発における短いPKイベントスケールの役割を説明しました。モデル開発プロセスは、肺胞および組織領域を含む静的な肺モデルを備えた均一な静脈および動脈の血液プールを想定するPBPKモデルが、薬剤のPKの特性を適切にキャプチャできないことを示しました。肺および心血管循環、および不均一な動的肺モデルを説明する詳細情報がモデルに必要になりました。この演習は、PBPKモデルの開発中に従う必要がある1960年代以降に確立された原則と方法論の重要性を再び示しています。

Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling has been widely used in human risk assessment and in early drug development to predict human PK from in vitro and/or in vivo animal data. Recently, the application of PBPK modeling has been extended to the evaluation of drug-drug interactions. For most xenobiotic agents, the PK event scale such as elimination is in hours or days. This is much longer than the transit time of the agent in the body, and a PBPK model can be significantly simplified through lumping based on the physiochemical properties, mass transfer, and biotransformation. However, for a xenobiotic agent with a short PK event scale, e.g. in minutes, such an approach is not applicable. In this manuscript, the authors used the observed PK data from an ultrasound contrast agent to illustrate the role of a short PK event scale in the development of a suitable PBPK model. The model development process showed that a PBPK model assuming uniform venous and arterial blood pools, with a static lung model including alveolar and tissue regions, was unable to adequately capture the characteristics of the PK of the agent. Detailed information describing the pulmonary and cardiovascular circulation, and a heterogeneous dynamic lung model became necessary for the model. This exercise once again demonstrates the importance of the principles and methodologies that have been established since the 1960s that need to be followed during PBPK model development.