新規トランスジェニックマウスモデルにおけるHIV-1感染の膣内感染と伝播は、単純ヘルペスウイルス2型の同時感染によって促進され、殺菌剤処理によって抑制される

無効：疫学研究は、単純ヘルペスウイルス2（HSV-2）感染がHIV-1獲得のリスクを大幅に増加させ、それによってHIV-1の流行の拡大に貢献することを実証しています。HSV-2感染が粘膜HIV-1の獲得を直接促進するかどうかを調査するために、ヒトCD4、CCR5、およびサイクリンT1 GYROID細胞へのヒトT1 GICLIN T1 GIMELOIM COMMITED細胞のトランスジェニック発現を標的とすることにより、マウスHIV-1感染を防ぐ主要な侵入および転写ブロックを回避するトランスジェニックHCD4/R5/CT1マウスモデルを使用しました。粘膜白血球の生産的感染、主にCD4（+）T細胞は、HIV-1感染性分子クローン、HIV-DU151.2ENV-NLUCでゆったりと挑戦したすべてのHCD4/R5/CT1マウスで、ENVからのインフェン（c.du151.2）cloned from aseced clonedを表現するHIV-151.2ENV-NLUCでゆっくりと挑戦したすべてのHCD4/R5/CT1マウスで検出されました。Nanoluc Luciferaseレポーター遺伝子。HIV-DU151.2ENV-NLUC内挑戦後の下部生殖器HIV-1感染は、HCD4/R5/CT1マウスでHSV-2を共感染させて〜4倍増加しました。さらに、排出リンパ節へのHIV-1播種は、HSV-2-Coinfectedマウスでのみ検出されました。HSV-2感染は、CD4（+）T細胞および樹状細胞の局所浸潤と活性化を刺激し、HSV-2-CoInfectedマウスのHIV-1感染の強化と播種に寄与する可能性があります。次に、このモデルを使用して、テノフォビルジコキシルフマレート（TDF）を含む新規ゲル、テノフォビルのより強力なプロドラッグ（TFV）を実証しますが、最近のCaprisa 004で利用されたTFV微生物系ゲルは、声（膣および経口介入が臨床患者として臨床的に有効であるため、膣および経口介入）で使用されています。HSV-2-CoInfectedマウスのほぼ半分で膣HIV-1感染を完全に防ぐための予防（PREP）。これらの結果は、女性生殖器全体のHIV-1獲得を評価するための非常に再現性のある免疫能の前臨床モデルとしてのHCD4/R5/CT1マウスの利用をサポートしています。 重要性：複数の疫学研究により、性器ヘルペスシンプレックスウイルス2（HSV-2）感染がHIV-1の性的獲得のリスクを数倍に増加させることが報告されています。HSV-2がHIV-1感染を促進し、HSV-1共感染中のHIV-1感染を阻害する治療の有効性を最適化する根本的なメカニズムを理解することは、HIV-1伝達の削減に寄与するはずです。HIV-1に感染する新規トランスジェニックHCD4/R5/CT1マウスモデルを使用して、HSV-2感染がHIV-1感染の膣伝達と普及を促進し、下部生成物質のCD4（+）T細胞と樹状細胞の動員と活性化を刺激することを実証しました。HCD4/R5/CT1マウスによるHIVの獲得は、HSV-2に膣内に感染したマウスは、テノフォビルディスプロキシルフマレート（TDF）、テンホビルプロスルーグを含むテノフォビルプロデュアを含むテノフォビルプロクスラグを含む新規ゲルを含む新しいジェルを含む新規ゲルを含む新しいジェルによるマウスのほぼ半分で完全に防ぐことができました。およびfacts-001臨床試験。HCD4/R5/CT1マウスは、膣HIV-1の獲得を評価するための新しい前臨床マウスモデルを表しています。

UNLABELLED: Epidemiological studies have demonstrated that herpes simplex virus 2 (HSV-2) infection significantly increases the risk of HIV-1 acquisition, thereby contributing to the expanding HIV-1 epidemic. To investigate whether HSV-2 infection directly facilitates mucosal HIV-1 acquisition, we used our transgenic hCD4/R5/cT1 mouse model which circumvents major entry and transcription blocks preventing murine HIV-1 infection by targeting transgenic expression of human CD4, CCR5, and cyclin T1 genes to CD4(+) T cells and myeloid-committed cells. Productive infection of mucosal leukocytes, predominantly CD4(+) T cells, was detected in all hCD4/R5/cT1 mice intravaginally challenged with an HIV-1 infectious molecular clone, HIV-Du151.2env-NLuc, which expresses an env gene (C.Du151.2) cloned from an acute heterosexually infected woman and a NanoLuc luciferase reporter gene. Lower genital tract HIV-1 infection after HIV-Du151.2env-NLuc intravaginal challenge was increased ~4-fold in hCD4/R5/cT1 mice coinfected with HSV-2. Furthermore, HIV-1 dissemination to draining lymph nodes was detected only in HSV-2-coinfected mice. HSV-2 infection stimulated local infiltration and activation of CD4(+) T cells and dendritic cells, likely contributing to the enhanced HIV-1 infection and dissemination in HSV-2-coinfected mice. We then used this model to demonstrate that a novel gel containing tenofovir disoproxil fumarate (TDF), the more potent prodrug of tenofovir (TFV), but not the TFV microbicide gel utilized in the recent CAPRISA 004, VOICE (Vaginal and Oral Interventions to Control the Epidemic), and FACTS 001 clinical trials, was effective as preexposure prophylaxis (PrEP) to completely prevent vaginal HIV-1 infection in almost half of HSV-2-coinfected mice. These results also support utilization of hCD4/R5/cT1 mice as a highly reproducible immunocompetent preclinical model to evaluate HIV-1 acquisition across the female genital tract. IMPORTANCE: Multiple epidemiological studies have reported that genital herpes simplex virus 2 (HSV-2) infection increases the risk of HIV-1 sexual acquisition by severalfold. Understanding the underlying mechanisms by which HSV-2 facilitates HIV-1 infection and optimizing the efficacy of therapies to inhibit HIV-1 infection during HSV-2 coinfection should contribute to reducing HIV-1 transmission. Using our novel transgenic hCD4/R5/cT1 mouse model infectible with HIV-1, we demonstrated that HSV-2 infection enhances vaginal transmission and dissemination of HIV-1 infection while stimulating recruitment and activation of CD4(+) T cells and dendritic cells in the lower genital tract. HIV acquisition by hCD4/R5/cT1 mice vaginally coinfected with HSV-2 could be completely prevented in almost half the mice by preexposure prophylaxis (PrEP) with a novel gel containing tenofovir disoproxil fumarate (TDF), the tenofovir prodrug, but not with the tenofovir microbicide gel utilized in CAPRISA-004, VOICE, and FACTS-001 clinical trials. The hCD4/R5/cT1 mice represent a new preclinical mouse model to evaluate vaginal HIV-1 acquisition.