スピロピリミジン膜を阻害する新規DNAジャイラーゼの発見：臨床候補につながるN結合オキサゾリジノン置換基とのベンジソキサゾール融合（ETX0914）

ベンジソキサゾールの足場に融合したスピロピリミジントリオン建築を示す細菌型II型トポイソメラーゼ阻害剤の新規クラスは、グラム陽性でニゲ的な細菌に対する強力な活性を示します。ここでは、クラスの最初に記載された化合物の抗菌活性を改善し、好ましいPK特性を示し、生体内黄色い黄色い黄色い発行性感染モデルで有効性を示す、ベンジソキサゾール上の一連のN結合オキサゾリジノン置換基を説明します。グラム陽性生物とグラム陰性生物の両方からのトポイソメラーゼDNAジャイラーゼおよびトポイソメラーゼIVの阻害が実証されました。化合物は、いくつかのフルオロキノロンにとって問題がある最高評価された濃度または他の問題での遺伝毒性や骨髄毒性を含む、きれいなin vitro毒性プロファイルを示しました。化合物1Uは、強力な活動や好ましい安全性プロファイルを含むさまざまな有益な属性に基づいて、合併症のないgo病の治療のためのヒト臨床試験への進歩のために特定されました。

A novel class of bacterial type-II topoisomerase inhibitor displaying a spiropyrimidinetrione architecture fused to a benzisoxazole scaffold shows potent activity against Gram-positive and fastidious Gram-negative bacteria. Here, we describe a series of N-linked oxazolidinone substituents on the benzisoxazole that improve upon the antibacterial activity of initially described compounds of the class, show favorable PK properties, and demonstrate efficacy in an in vivo Staphylococcus aureus infection model. Inhibition of the topoisomerases DNA gyrase and topoisomerase IV from both Gram-positive and a Gram-negative organisms was demonstrated. Compounds showed a clean in vitro toxicity profile, including no genotoxicity and no bone marrow toxicity at the highest evaluated concentrations or other issues that have been problematic for some fluoroquinolones. Compound 1u was identified for advancement into human clinical trials for treatment of uncomplicated gonorrhea based on a variety of beneficial attributes including the potent activity and the favorable safety profile.