ミトコンドリアの破壊を通じて強力なアポトーシス誘導者としての新規Oxa/azaspiro [4,5]トリエノンの設計、合成、抗がん特性

一連の27のOxa/Azaspiro [4,5]トリエノン誘導体が合成され、その抗がん特性が調査されました。これらすべての化合物のGI50値は、4種類のヒト癌細胞株、すなわちMCF-7（乳房）、DU-145（前立腺）、A549（肺）、HEPG2（肝臓）に対して評価されました。シリーズの5つの化合物は、Gi50値が2μm未満のMCF-7に対して良好な抗がんの可能性を示しました。2つの代表性化合物9Bおよび9Eの詳細な生物学的研究により、G0/G1相で細胞周期を停止し、ミトコンドリア媒介アポトーシスを誘導することが明らかになりました。これは、ミトコンドリア膜電位（Δψm）、細胞内ROS生成、カスパーゼ9活性、および接続されたV-FITCアッセイの測定によってさらに確認されました。さらに、ウエスタンブロット分析は、これらの化合物がp53、p21、p27、およびbaxのレベルを上方制御し、アポトーシス誘導特性を確認するBcl-2のレベルをダウンレギュレートすることを示唆しました。

A series of twenty seven oxa/azaspiro[4,5]trienone derivatives were synthesized and their anticancer properties have been explored. GI50 values of all these compounds were evaluated against four types of human cancer cell lines, i.e. MCF-7 (breast), DU-145 (prostate), A549 (lung) and HepG2 (liver). Five compounds of the series exhibited good anticancer potential against MCF-7 with GI50 values less than 2 μM. Detailed biological studies of the two representative compounds 9b and 9e revealed that they arrest cell cycle in G0/G1 phase and induce mitochondria mediated apoptosis, that was further confirmed by measurement of mitochondrial membrane potential (ΔΨm), intracellular ROS generation, caspase 9 activity and Annexin V-FITC assay. Furthermore, western blot analysis suggested that these compounds up-regulate the levels of p53, p21, p27 and Bax, and down-regulate the level of Bcl-2 confirming the apoptosis inducing properties.