カナグリフロジンおよびダパグリフロジンによるヒトUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素の阻害：薬物薬物相互作用への影響

Canagliflozin（CNF）およびDapagliflozin（DPF）は、臨床使用が承認された最初のナトリウム - グルコース共輸送体2阻害剤です。入手可能な証拠は、シトクロムP450の臨床的に有意な阻害を除外しますが、ヒトUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）酵素に対するCNFとDPFの効果は不明です。ここでは、CNFおよびDPFによるヒト組換えUGTの阻害と、選択された組換えおよびヒト肝臓のミクロソームUGTのKI値を報告します。CNFはすべてのUGT1Aサブファミリー酵素を阻害しましたが、UGT1A1、UGT1A9、およびUGT1A10（IC50値≤10µM）で最大の阻害が観察されました。DPFは、同様にUGT1A1、UGT1A9、およびUGT1A10を阻害し、IC50値は39〜66 µmの範囲です。その後の速度論的研究では、CNFは組換えおよびヒト肝臓ミクロソームUGT1A9を阻害しました。KI値は、基質（プロポフォール/4-メチルンバレリフェロン）酵素の組み合わせに応じて、1.4〜3.0 µmの範囲でした。UGT1A1のCNF阻害のKI値は約3倍高かった。活動スクリーニングデータと一致して、DPFはUGT1A1およびUGT1A9の強力な阻害剤でした。UGT1A1のDPF阻害のKIは81 µMでしたが、UGT1A9の阻害のKI値は12〜15 µMの範囲でした。文献で報告されているin vitro KI値と血漿濃度に基づいて、DPFはUGT酵素の阻害から生じるDDIの加害者として除外される可能性がありますが、in vivoでのUGT1A1およびUGT1A9のCNF阻害は割引できません。ナトリウム - グルコース共輸送体2阻害剤は、共通の構造的特徴、特にグリコシド部分を共有しているため、このクラスの薬物の調査は、潜在的な薬物薬物相互作用を特定（または除外）するためのUGTへの影響について、このクラスの調査を保証します。

Canagliflozin (CNF) and dapagliflozin (DPF) are the first sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors to be approved for clinical use. Although available evidence excludes clinically significant inhibition of cytochromes P450, the effects of CNF and DPF on human UDP-glucuronosyltransferase (UGT) enzymes are unknown. Here, we report the inhibition of human recombinant UGTs by CNF and DPF, along with the Ki values for selected recombinant and human liver microsomal UGTs. CNF inhibited all UGT1A subfamily enzymes, but the greatest inhibition was observed with UGT1A1, UGT1A9, and UGT1A10 (IC50 values ≤ 10 µM). DPF similarly inhibited UGT1A1, UGT1A9, and UGT1A10, with IC50 values ranging from 39 to 66 µM. In subsequent kinetic studies, CNF inhibited recombinant and human liver microsomal UGT1A9; Ki values ranged from 1.4 to 3.0 µM, depending on the substrate (propofol/4-methylumbelliferone) enzyme combination. Ki values for CNF inhibition of UGT1A1 were approximately 3-fold higher. Consistent with the activity screening data, DPF was a less potent inhibitor of UGT1A1 and UGT1A9. The Ki for DPF inhibition of UGT1A1 was 81 µM, whereas the Ki values for inhibition of UGT1A9 ranged from 12 to 15 µM. Based on the in vitro Ki values and plasma concentrations reported in the literature, DPF may be excluded as a perpetrator of DDIs arising from inhibition of UGT enzymes, but CNF inhibition of UGT1A1 and UGT1A9 in vivo cannot be discounted. Since the sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors share common structural features, notably a glycoside moiety, investigation of drugs in this class for effects on UGT to identify (or exclude) potential drug-drug interactions is warranted.