タンパク質ホスファターゼ4によるDBC1の脱リン酸化は、p53を介した細胞機能にとって重要です

乳がん-1（DBC1）で削除されたことは、細胞生存とアポトーシスの調節に貢献します。最近の研究では、DBCがDNA損傷に応じてATM/ATRキナーゼによってThr454でリン酸化されることが実証されました。これは、p53活性化とアポトーシスの重要なイベントです。ただし、DBC1リン酸化がどのように調節されるかは研究されていません。ここでは、タンパク質ホスファターゼ4（PP4）がDBC1を脱リン酸化し、DNA損傷反応におけるその役割を調節することを示します。PP4の調節サブユニットであるPP4R2は、触媒サブユニットであるDBC1とPP4Cの相互作用を媒介します。PP4Cはin vitroでDBC1でPTHR454を効率的に脱リン酸化し、細胞内のPP4C/PP4R2の枯渇はDBC1リン酸化とP53活性化の速度論を変化させ、DNA損傷に応じてDNA損傷に応じてアポトーシスを増加させます。これらは、DBC1のPP4を介した脱リン酸化が細胞の効率的な損傷応答に必要であることを示唆しています。

Deleted in breast cancer-1 (DBC1) contributes to the regulation of cell survival and apoptosis. Recent studies demonstrated that DBC is phosphorylated at Thr454 by ATM/ATR kinases in response to DNA damage, which is a critical event for p53 activation and apoptosis. However, how DBC1 phosphorylation is regulated has not been studied. Here we show that protein phosphatase 4 (PP4) dephosphorylates DBC1, regulating its role in DNA damage response. PP4R2, a regulatory subunit of PP4, mediates the interaction between DBC1 and PP4C, a catalytic subunit. PP4C efficiently dephosphorylates pThr454 on DBC1 in vitro, and the depletion of PP4C/PP4R2 in cells alters the kinetics of DBC1 phosphorylation and p53 activation, and increases apoptosis in response to DNA damage, which are compatible with the expression of the phosphomimetic DBC-1 mutant (T454E). These suggest that the PP4-mediated dephosphorylation of DBC1 is necessary for efficient damage responses in cells.