ハンティングチンハプロタイプは、ヨーロッパの祖先のハンチントン病患者における対立遺伝子特異的サイレンシングのための優先標的ターゲットパネルを提供します

ハンチントン病（HD）は、ハンティンティン遺伝子（HTT）のCAGリピート拡大によって引き起こされる支配的な神経変性障害です。変異を伴うCISにおけるヘテロ接合の多型は、治療戦略として病原性HTT転写産物の対立遺伝子特異的抑制を可能にします。ターゲット選択に優先順位を付けるには、多様なHD患者集団全体で正確なヘテロ接合性推定が必要です。ここでは、HTT遺伝子全体のすべての一般的な標的対立遺伝子の最初の包括的な調査を提示します。1000ゲノムプロジェクトの738の参照ハプロタイプと、カナダ、スウェーデン、フランス、イタリアのHD患者と親relativeの2364のハプロタイプを使用します。最も一般的なHDハプロタイプ（A1、A2、およびA3A）は、最大数の患者における対立遺伝子特異的療法の多型の相互に排他的なセットを定義します。4つの集団すべてにわたって、これら3つの標的ハプロタイプを使用して最大80％が治療可能です。A1ハプロタイプのみに見られる新しい削除を特定し、患者の約40％で変異HTTの強力で選択的なサイレンシングを可能にします。欠失を相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、患者細胞で変異体A1 HTT mRNAを78％減少させ、野生型HTT発現を節約します。拡張されたCAGが発生する特定のハプロタイプを抑制することにより、単因性障害に対する対立遺伝子特異的療法の開発に対する合理的なアプローチを実証します。

Huntington disease (HD) is a dominant neurodegenerative disorder caused by a CAG repeat expansion in the Huntingtin gene (HTT). Heterozygous polymorphisms in cis with the mutation allow for allele-specific suppression of the pathogenic HTT transcript as a therapeutic strategy. To prioritize target selection, precise heterozygosity estimates are needed across diverse HD patient populations. Here we present the first comprehensive investigation of all common target alleles across the HTT gene, using 738 reference haplotypes from the 1000 Genomes Project and 2364 haplotypes from HD patients and relatives in Canada, Sweden, France, and Italy. The most common HD haplotypes (A1, A2, and A3a) define mutually exclusive sets of polymorphisms for allele-specific therapy in the greatest number of patients. Across all four populations, a maximum of 80% are treatable using these three target haplotypes. We identify a novel deletion found exclusively on the A1 haplotype, enabling potent and selective silencing of mutant HTT in approximately 40% of the patients. Antisense oligonucleotides complementary to the deletion reduce mutant A1 HTT mRNA by 78% in patient cells while sparing wild-type HTT expression. By suppressing specific haplotypes on which expanded CAG occurs, we demonstrate a rational approach to the development of allele-specific therapy for a monogenic disorder.