鎌状赤血球腎症における遺伝的変異と細胞のないヘモグロビン処理

血管内溶血およびヘモグロビン尿は鎌状赤血球腎症に関連しています。APOL1は、ハプトグロビン関連タンパク質との関連を通じて、細胞のないヘモグロビンの除去に関与しています。APOL1 G1/G2バリアントは、一般的なアフリカ系アメリカ人集団における腎疾患の最も強い遺伝子予測因子です。APOL1 G1/G2を鎌状赤血球腎症に関連付けた単一のレポート。シカゴのイリノイ大学で鎌状赤血球疾患の患者221人の患者では、特に尿アルブミン濃度（β= 1.1、p = 0.003）とのApol1 G1/G2とタンパク尿症との関連性の発見を再現し、ヘモグロビン尿症（OR = 2.5、P = 4.3×10（-6））とのさらに強力な関連性が観察されました。シルデナフィル療法研究（OR = 2.6、p = 0.003）による肺高血圧症および鎌状赤血球疾患の歩行治療による487人の患者におけるヘモグロビン尿。イリノイ大学鎌状赤血球疾患患者25校では、尿腎障害分子1の濃度が尿細胞のないヘモグロビン濃度と相関していました（r = 0.59、p = 0.002）。ヒト近位尿細管細胞を無細胞ヘモグロビンの増加にさらしていると、上清腎障害分子1の濃度が増加し（p = 0.01）、生存率の低下（p = 0.01）、およびHMOX1およびSOD2の誘導をもたらしました。イリノイ大学コホートおよび末期腎疾患（OR = 10.0、p = 0.0001）に関連するHMOX1 RS743811（OR = 3.0、P = 0.0001）（OR = 10.0、P = 0.0003）肺高血圧症およびシルデナフィル療法コホートを伴う症状細胞疾患のウォーク治療における。より長いHMOX1 GT-TANDEMリピート（> 25）は、イリノイ大学コホート大学の推定糸球体ろ過率の低下と関連していた（P = 0.01）。我々の発見は、おそらくヘモグロビン尿のリスクの増加、および腎臓病との腎臓疾患との関連性の関連性、おそらくヘモグロビン媒介毒性による腎臓の保護を減らすことにより、Apol1 G1/G2と鎌状赤血球疾患における腎疾患との関連を指摘しています。

Intravascular hemolysis and hemoglobinuria are associated with sickle cell nephropathy. ApoL1 is involved in cell-free hemoglobin scavenging through association with haptoglobin-related protein. APOL1 G1/G2 variants are the strongest genetic predictors of kidney disease in the general African-American population. A single report associated APOL1 G1/G2 with sickle cell nephropathy. In 221 patients with sickle cell disease at the University of Illinois at Chicago, we replicated the finding of an association of APOL1 G1/G2 with proteinuria, specifically with urine albumin concentration (β=1.1, P=0.003), observed an even stronger association with hemoglobinuria (OR=2.5, P=4.3×10(-6)), and also replicated the finding of an association with hemoglobinuria in 487 patients from the Walk-Treatment of Pulmonary Hypertension and Sickle cell Disease with Sildenafil Therapy study (OR=2.6, P=0.003). In 25 University of Illinois sickle cell disease patients, concentrations of urine kidney injury molecule-1 correlated with urine cell-free hemoglobin concentrations (r=0.59, P=0.002). Exposing human proximal tubular cells to increasing cell-free hemoglobin led to increasing concentrations of supernatant kidney injury molecule-1 (P=0.01), reduced viability (P=0.01) and induction of HMOX1 and SOD2. HMOX1 rs743811 associated with chronic kidney disease stage (OR=3.0, P=0.0001) in the University of Illinois cohort and end-stage renal disease (OR=10.0, P=0.0003) in the Walk-Treatment of Pulmonary Hypertension and Sickle cell Disease with Sildenafil Therapy cohort. Longer HMOX1 GT-tandem repeats (>25) were associated with lower estimated glomerular filtration rate in the University of Illinois cohort (P=0.01). Our findings point to an association of APOL1 G1/G2 with kidney disease in sickle cell disease, possibly through increased risk of hemoglobinuria, and associations of HMOX1 variants with kidney disease, possibly through reduced protection of the kidney from hemoglobin-mediated toxicity.