ウイルスヌクレアーゼは、哺乳類細胞にmRNA分解 - 転写フィードバックループを誘発します

ガンマ - ヘルペスウイルスは、ほとんどの細胞mRNAを切断する細胞質mRNAターゲットエンドヌクレアーゼ、ソックスをコードします。その後、切断された断片は、細胞5'-3 'mRNAエキソヌクレアーゼXRN1によって分解され、それにより細胞遺伝子の発現を抑制し、宿主防御のウイルス回避を促進します。哺乳類細胞は、核内のRNAポリメラーゼII（RNAPII）転写を変化させることにより、この広範な細胞質mRNA減衰に反応することを明らかにします。プロモーターへのRNAPIIの動員と新生のmRNA合成を測定すると、罹患した遺伝子の大部分がソックス発現細胞で転写的に抑制されていることが明らかになりました。転写フィードバックは、初期のウイルスエンドヌクレアーゼ誘発性切断に応じて発生しませんが、代わりに細胞のエキソヌクレアーゼによる切断された断片の分解に発生します。特に、転写抑制にはXRN1触媒活性が必要です。特に、ウイルスmRNA転写は減衰誘発抑制を免れ、この脱出にはXRN1が必要です。総称して、これらの結果は、mRNA減衰率が転写に影響を及ぼし、ガンマヘルペスウイルスがこのフィードバックメカニズムを使用してウイルス遺伝子発現を促進することを示しています。

Gamma-herpesviruses encode a cytoplasmic mRNA-targeting endonuclease, SOX, that cleaves most cellular mRNAs. Cleaved fragments are subsequently degraded by the cellular 5'-3' mRNA exonuclease Xrn1, thereby suppressing cellular gene expression and facilitating viral evasion of host defenses. We reveal that mammalian cells respond to this widespread cytoplasmic mRNA decay by altering RNA Polymerase II (RNAPII) transcription in the nucleus. Measuring RNAPII recruitment to promoters and nascent mRNA synthesis revealed that the majority of affected genes are transcriptionally repressed in SOX-expressing cells. The transcriptional feedback does not occur in response to the initial viral endonuclease-induced cleavage, but instead to degradation of the cleaved fragments by cellular exonucleases. In particular, Xrn1 catalytic activity is required for transcriptional repression. Notably, viral mRNA transcription escapes decay-induced repression, and this escape requires Xrn1. Collectively, these results indicate that mRNA decay rates impact transcription and that gamma-herpesviruses use this feedback mechanism to facilitate viral gene expression.