肝臓の4スケールの薬物動態シミュレーションの代表的な正弦波

哺乳類の肝臓は、体内での異物の代謝と解毒の重要な役割を果たします。対応する生化学プロセスは、通常、異なる長さのスケールでの空間的変動の対象となります。正弦波に沿ったゾーン酵素の発現は、健康な状態ですでにゾーナ化された代謝につながります。肝臓の病理学的状態は、ゾン化された方法で影響を受ける肝臓細胞、または臓器全体で不均一に影響を及ぼす可能性があります。ただし、この空間的不均一性は、通常、肝臓を均一で適切に抑制された臓器と見なすほとんどの計算モデルでは説明することはできません。この記事の目標は、文献からのさまざまなモデリングアプローチを組み合わせて、詳細な肝臓モデルによって全身の薬物動態モデルを拡張する方法を提示することです。このアプローチは、副鼻腔や臓器を介した単一の細胞から生物全体に至るまで、統合された4スケールモデルをもたらし、異なる空間スケールで肝臓の代謝の不均一性を機械的に表すことができます。さらに、このモデルは、周囲の生物を介した再循環が遅れたため、循環混合効果を示しています。このアプローチが一般にさまざまな生理学的プロセスに適用できることを示すために、3つのアプリケーションを概念の証明として示し、種、化合物、および病気の状態の範囲をカバーしています：脂肪症のヒト肝臓におけるミダゾラムのクリアランス、壊死から再生するマウス肝臓のカフェインのクリアランス、およびインスリン摂取の異なる細胞存在への影響に対するパラメーター研究。この例は、局所規模でのばらつきが識別可能でのみ、全身レベルでの血漿中の物質分布にどのように影響するかを示しています。特に、我々の結果は、すべての関連する空間スケールでのバリエーションを同時に考慮して、生物スケールでの観察への影響を理解するために必要である可能性があることを示しています。

The mammalian liver plays a key role for metabolism and detoxification of xenobiotics in the body. The corresponding biochemical processes are typically subject to spatial variations at different length scales. Zonal enzyme expression along sinusoids leads to zonated metabolization already in the healthy state. Pathological states of the liver may involve liver cells affected in a zonated manner or heterogeneously across the whole organ. This spatial heterogeneity, however, cannot be described by most computational models which usually consider the liver as a homogeneous, well-stirred organ. The goal of this article is to present a methodology to extend whole-body pharmacokinetics models by a detailed liver model, combining different modeling approaches from the literature. This approach results in an integrated four-scale model, from single cells via sinusoids and the organ to the whole organism, capable of mechanistically representing metabolization inhomogeneity in livers at different spatial scales. Moreover, the model shows circulatory mixing effects due to a delayed recirculation through the surrounding organism. To show that this approach is generally applicable for different physiological processes, we show three applications as proofs of concept, covering a range of species, compounds, and diseased states: clearance of midazolam in steatotic human livers, clearance of caffeine in mouse livers regenerating from necrosis, and a parameter study on the impact of different cell entities on insulin uptake in mouse livers. The examples illustrate how variations only discernible at the local scale influence substance distribution in the plasma at the whole-body level. In particular, our results show that simultaneously considering variations at all relevant spatial scales may be necessary to understand their impact on observations at the organism scale.