頭蓋顔面、デジタル、および神経学的特徴を伴う長いQT症候群：ティモシー症候群のタイプ1と2を区別することは有用ですか？

ティモシー症候群（TS）は、長いQT症候群、構造的な心臓の欠陥、異形顔面の特徴、シンダクティ、発作、発達遅延、および自閉症を関連付けるまれな遺伝的状態です。ティモシー症候群1型は、L型カルシウムチャネル遺伝子CACNA1cのエクソン8aの再発性de novo変異（p.gly406Arg）によって引き起こされます。ティモシー症候群2型は、もともとはより重度の心臓表現型に関連しているが、シンダクティではないと報告されていました。ティモシー症候群2型は、CACNA1C遺伝子の代替のスプライシングエクソン8の突然変異によって引き起こされます。CACNA1Cの他の変異は、ティモシー症候群に記載されている症候群の特徴を持つ有無にかかわらず、長いQT症候群でも報告されています。このレポートの目的は、CACNA1Cのエクソン8の再発p.Gly406ARG変異により、ティモシー症候群2型の4歳の少女のプレゼンテーション、物理的特徴、および自然史を説明することです。彼女は、シンダクティのないティモシー症候群タイプ1と同様の顔の特徴を持っています。彼女は自閉症なしで発達的に遅れています。彼女は最近、熱性疾患と低血糖に関連するTorsade de Pointesの最初のエピソードを持っていました。この場合の調査結果は、CACNA1Cエクソン8変異の表現型と自然史に関するさらなる情報を提供し、ティモシー症候群の以前に報告された症例とともに、ティモシー症候群タイプ1と2の臨床的および分子的区別が臨床的に有用なままであるかどうかを疑問視しています。

Timothy syndrome (TS) is a rare genetic condition that associates long QT syndrome, structural heart defects, dysmorphic facial features, syndactyly, seizures, developmental delay, and autism. Timothy syndrome type 1 is caused by a recurrent de novo mutation (p.Gly406Arg) in exon 8A of the L-type calcium channel gene CACNA1C. Timothy syndrome type 2 was originally reported to be associated with a more severe cardiac phenotype but without syndactyly. Timothy syndrome type 2 is caused by mutation in an alternatively spliced exon 8 of the CACNA1C gene. Other mutations in CACNA1C are also reported with long QT syndrome with and without syndromic features overlapping that described in Timothy syndrome. The purpose of this report is to describe the presentation, physical features and natural history of a 4-year-old girl with Timothy syndrome type 2 due to the recurrent p.Gly406Arg mutation in exon 8 of CACNA1C. She has similar facial features to Timothy syndrome type 1 without syndactyly. She is developmentally delayed without autism. She recently had her first episode of torsade de pointes associated with febrile illness and hypoglycemia. The findings in this case provide further information about the phenotype and natural history of CACNA1C exon 8 mutation and together with previously reported cases of Timothy syndrome question whether the clinical and molecular distinction between Timothy syndromes types 1 and 2 remains clinically useful.