ヘテロ接合性の喪失：それは何のために良いですか？

背景：ヘテロ接合性の喪失（LOH）は、癌の発症における一般的な遺伝的イベントであり、多くの遺伝性がん症候群における野生型対立遺伝子の体細胞の喪失に関与することが知られています。癌におけるLohのより広い関与は、野生型対立遺伝子の喪失を介して体性変異腫瘍抑制遺伝子をマスすることに関連すると想定されています。 方法：LOHの一般的な地域での位置に基づいて選択された980の遺伝子の変異について、86の卵巣癌について分析しました。 結果：36の大幅な変異遺伝子を特定しましたが、これらはサンプル中のLOHの量子を部分的に説明できました。独自のTCGAデータを使用して、5つの可能なモデルを評価して、卵巣がんゲノムにおけるLOHの非ランダム蓄積の選択を説明しました。2。エピジェネティックな2ヒット仮説：メチル化とLOHによるバイアレンの不活性化。3.複数の代替遺伝子の二連合性不活性化：低周波遺伝子の破壊。4。ハプロ型不全：単一コピー遺伝子の破壊。5。修正された2ヒット仮説：低浸透性生殖系の素因対立遺伝子のホモ接合性の減少。モデル1の下での高頻度の二連合遺伝子の不活性化はまれですが、LOHの領域（特にコピー番号中性LOH）は有害な突然変異とプロモーターのメチル化の増加に濃縮されますが、コピー番号の損失LOH領域には不足が含まれる可能性が高いと判断しました。ハプロ不全を示唆する発現遺伝子。癌の素因SNPのホモ接合性の減少も小さな役割を果たす可能性があります。 結論：LOHの領域の選択は、複数の遺伝子への影響に依存する可能性があります。コピー数の選択の選択は、古典的な2ヒットモデルに適している可能性がありますが、コピー数の損失の選択は、マルチジェーンハプロ不全に影響を与える可能性があります。Lohマッピングだけで、新しい腫瘍抑制遺伝子の特定に成功する可能性は低いです。組み合わせたアプローチの方が効果的かもしれません。

BACKGROUND: Loss of heterozygosity (LOH) is a common genetic event in cancer development, and is known to be involved in the somatic loss of wild-type alleles in many inherited cancer syndromes. The wider involvement of LOH in cancer is assumed to relate to unmasking a somatically mutated tumour suppressor gene through loss of the wild type allele. METHODS: We analysed 86 ovarian carcinomas for mutations in 980 genes selected on the basis of their location in common regions of LOH. RESULTS: We identified 36 significantly mutated genes, but these could only partly account for the quanta of LOH in the samples. Using our own and TCGA data we then evaluated five possible models to explain the selection for non-random accumulation of LOH in ovarian cancer genomes: 1. Classic two-hit hypothesis: high frequency biallelic genetic inactivation of tumour suppressor genes. 2. Epigenetic two-hit hypothesis: biallelic inactivation through methylation and LOH. 3. Multiple alternate-gene biallelic inactivation: low frequency gene disruption. 4. Haplo-insufficiency: Single copy gene disruption. 5. Modified two-hit hypothesis: reduction to homozygosity of low penetrance germline predisposition alleles. We determined that while high-frequency biallelic gene inactivation under model 1 is rare, regions of LOH (particularly copy-number neutral LOH) are enriched for deleterious mutations and increased promoter methylation, while copy-number loss LOH regions are likely to contain under-expressed genes suggestive of haploinsufficiency. Reduction to homozygosity of cancer predisposition SNPs may also play a minor role. CONCLUSION: It is likely that selection for regions of LOH depends on its effect on multiple genes. Selection for copy number neutral LOH may better fit the classic two-hit model whereas selection for copy number loss may be attributed to its effect on multi-gene haploinsufficiency. LOH mapping alone is unlikely to be successful in identifying novel tumour suppressor genes; a combined approach may be more effective.