システム生物学的アプローチは、ダフニアマグナの基礎毒性のためのカルシウム依存性メカニズムを明らかにしています

環境に排出される人工化学物質の多様性の拡大と増加する量は、生態系と人間の健康にほとんど知られていない危険をもたらします。有害転帰経路（AOPS）の概念は、リスク評価の包括的な枠組みとして浮上しました。ただし、ほとんどの化学物質で利用可能な限られた機械的情報と多くの種での生物学的経路注釈の欠如は、このアプローチの効果的な実装に対する重要な課題を表しています。ここでは、システムレベルの多段階モデリング戦略が、化学構造に関する情報をゲノム研究からの機械的洞察、および表現型効果と推定上の有害結果経路を定義する方法を示しています。結果は、細胞内カルシウムの動員を示す転写変化が、LOGKOW≥1.8を含む麻薬性化学物質の亜致死量にさらされたDaphnia Magna（DM）で有意に過剰に表現されたことを示しました。カルシウムATPaseポンプ阻害剤によるDMの処理により、一般的な転写の変化が実質的に再現されました。カルシウムの動員は、DM基底（麻薬）毒性における潜在的な重要な分子開始イベントであると仮定します。心拍速度分析とメタボローム分析は、明白な急性毒性に先行するカルシウムの摂動と一致するサブタル効果を示しました。合わせて、結果は、カルシウムの恒常性の変化が、親油性化合物によって誘発される基底毒性または麻薬の重要な早期イベントである可能性があることを示しています。

The expanding diversity and ever increasing amounts of man-made chemicals discharged to the environment pose largely unknown hazards to ecosystem and human health. The concept of adverse outcome pathways (AOPs) emerged as a comprehensive framework for risk assessment. However, the limited mechanistic information available for most chemicals and a lack of biological pathway annotation in many species represent significant challenges to effective implementation of this approach. Here, a systems level, multistep modeling strategy demonstrates how to integrate information on chemical structure with mechanistic insight from genomic studies, and phenotypic effects to define a putative adverse outcome pathway. Results indicated that transcriptional changes indicative of intracellular calcium mobilization were significantly overrepresented in Daphnia magna (DM) exposed to sublethal doses of presumed narcotic chemicals with log Kow ≥ 1.8. Treatment of DM with a calcium ATPase pump inhibitor substantially recapitulated the common transcriptional changes. We hypothesize that calcium mobilization is a potential key molecular initiating event in DM basal (narcosis) toxicity. Heart beat rate analysis and metabolome analysis indicated sublethal effects consistent with perturbations of calcium preceding overt acute toxicity. Together, the results indicate that altered calcium homeostasis may be a key early event in basal toxicity or narcosis induced by lipophilic compounds.