白血病細胞および正常な白血球および治療的意味における脂質RAFTを介したFAS/CD95アポトーシスシグナル伝達

血漿膜は現在、周囲の脂質二重層よりも秩序化されている脂質または膜ラフトとして知られている、しっかりと詰められたコレステロール/スフィンゴ脂質が豊富なドメインが含まれていることが認識されています。脂質ラフトは、膜のシグナル伝達プロセスの区画化に不可欠であり、主に細胞の生存と免疫応答に関与しています。しかし、過去15年間で、大量の証拠が、RAFTプラットフォームを、死の受容体FAS/CD95および下流のシグナル伝達分子の募集とクラスタリングの足場として特定し、死を促進する脂質ラフトの概念につながりました。このRAFT-FAS/CD95コクラスタリングは、2000年代初頭に、白血病細胞におけるアルキルホスホリン脂質類似体エデルフォシンのアポトーシス作用の根本的なメカニズムとして最初に説明され、したがって、タンパク質間相互作用を促進し、FAS/CD95リガンドとは独立してアポトーシスシグナルを促進します。エデルフォシンは、血液癌細胞のアポトーシスを誘導し、T-リンパ球を活性化します。FAS/CD95 RAFTコクラスタリングは、FAS/CD95リガンド、アゴニズムFAS/CD95抗体、および追加の抗腫瘍薬によっても促進されます。したがって、ラフトでの死の受容体の動員は、薬理学的に調節できる細胞の終oにつながる生理学的プロセスです。通常、生存シグナル伝達分子の変位を伴う膜ラフトにおけるアポトーシス分子のこの再分布と局所蓄積は、特殊膜領域のアポトーシス/生存シグナル伝達バランスの変化が細胞の運命を調節する方法を強調しています。膜ラフトはまた、アポトーシスおよび非アポトーシスの死の受容体シグナル伝達を調節する可能性があります。ここでは、血液癌細胞および正常な白血球におけるFAS/CD95を介したアポトーシス細胞シグナル伝達における脂質ラフトの役割について説明し、癌および自己免疫疾患の推定治療標的としての関与に特に重点を置いています。

Plasma membrane is now recognized to contain tightly packed cholesterol/sphingolipid-rich domains, known as lipid or membrane rafts, which are more ordered than the surrounding lipid bilayer. Lipid rafts are crucial for the compartmentalization of signaling processes in the membrane, mostly involved in cell survival and immune response. However, in the last 15 years, a large body of evidence has also identified raft platforms as scaffolds for the recruitment and clustering of death receptor Fas/CD95 and downstream signaling molecules, leading to the concept of death-promoting lipid rafts. This raft-Fas/CD95 coclustering was first described at the early 2000s as the underlying mechanism for the proapoptotic action of the alkylphospholipid analog edelfosine in leukemic cells, hence facilitating protein-protein interactions and conveying apoptotic signals independently of Fas/CD95 ligand. Edelfosine induces apoptosis in hematologic cancer cells and activated T-lymphocytes. Fas/CD95 raft coclustering is also promoted by Fas/CD95 ligand, agonistic Fas/CD95 antibodies, and additional antitumor drugs. Thus, death receptor recruitment in rafts is a physiologic process leading to cell demise that can be pharmacologically modulated. This redistribution and local accumulation of apoptotic molecules in membrane rafts, which are usually accompanied by displacement of survival signaling molecules, highlight how alterations in the apoptosis/survival signaling balance in specialized membrane regions modulate cell fate. Membrane rafts might also modulate apoptotic and nonapoptotic death receptor signaling. Here, we discuss the role of lipid rafts in Fas/CD95-mediated apoptotic cell signaling in hematologic cancer cells and normal leukocytes, with a special emphasis on their involvement as putative therapeutic targets in cancer and autoimmune diseases.