シスプラチン誘発性細胞毒性のメカニズムは、ミトコンドリアのROS生成による代謝障害と相関しています

シスプラチンの化学療法の使用は、その深刻な副作用によって制限されています。この研究では、さまざまなOMICSデータ分析を実施することにより、シスプラチンがグリコリシスおよびトリカルボン酸（TCA）/ミトコンドリア関連遺伝子を抑制することにより、近位尿細管細胞株の細胞死を誘導することを実証しました。さらに、シスプラチン処理ラットからの尿の分析により、解糖、TCAサイクル、およびミトコンドリアの安定性に関連する遺伝子に関与する酵素の発現レベルが低いことが明らかになり、シスプラチン関連の代謝異常が確認されました。さらに、解糖を直接阻害するp53のレベルの増加が観察されています。p53の阻害は解糖を回復し、p53阻害により24時間および48時間で細胞死の速度を大幅に減少させました。シスプラチン関連の細胞毒性の第一の理由は、複数の経路に影響を与えるミトコンドリア反応性酸素種（ROS）の生成と相関しています。これらの経路の異常は、ミトコンドリアのエネルギー産生の崩壊をもたらし、それが細胞を死に至らせた。ROSの消光は、影響を受ける経路の改善につながりました。これらの観察結果を考慮すると、メジャープレーヤーとしてのMROSが関与するメタボリック機能障害との間には有意な相関があると結論付けることができます。

The chemotherapeutic use of cisplatin is limited by its severe side effects. In this study, by conducting different omics data analyses, we demonstrated that cisplatin induces cell death in a proximal tubular cell line by suppressing glycolysis- and tricarboxylic acid (TCA)/mitochondria-related genes. Furthermore, analysis of the urine from cisplatin-treated rats revealed the lower expression levels of enzymes involved in glycolysis, TCA cycle, and genes related to mitochondrial stability and confirmed the cisplatin-related metabolic abnormalities. Additionally, an increase in the level of p53, which directly inhibits glycolysis, has been observed. Inhibition of p53 restored glycolysis and significantly reduced the rate of cell death at 24 h and 48 h due to p53 inhibition. The foremost reason of cisplatin-related cytotoxicity has been correlated to the generation of mitochondrial reactive oxygen species (ROS) that influence multiple pathways. Abnormalities in these pathways resulted in the collapse of mitochondrial energy production, which in turn sensitized the cells to death. The quenching of ROS led to the amelioration of the affected pathways. Considering these observations, it can be concluded that there is a significant correlation between cisplatin and metabolic dysfunctions involving mROS as the major player.