肝臓のアミノ酸/mTOR/S6K依存性シグナル伝達経路は、ニューロンシグナルを介して全身性脂質代謝を調節します

代謝は、神経シグナルを介して組織や臓器の間で調整されます。肥満で上昇する循環アミノ酸（AAS）のレベルは、肝臓のラパマイシン複合体-1（MTORC1）/S6Kinase（S6K）経路の細胞内標的を活性化します。ここでは、肝臓のAA/MTORC1/S6Kシグナル伝達が、神経組織間コミュニケーションを含むメカニズムを介して全身性脂質代謝を調節することを実証します。AAトランスポーターの肝発現であるSNAT2は、MTORC1/S6K経路を活性化し、脂肪リポタンパク質リパーゼ（LPL）をダウンレギュレートしながら、血清トリグリセリド（TGS）を著しく上昇させます。肝臓RHEBまたはアクティブS6K発現には同様の代謝効果がありますが、支配的陰性S6Kの肝発現はSNAT2マウスのTg上昇を阻害します。除神経、薬理学的避妊薬、およびβ遮断薬投与は、脂肪LPLの上方制御を伴う肥満関連高トリグリセリド血症を抑制し、肝臓と高度な交感神経のnervesで構成される神経経路を介して肝臓と脂肪組織の間で信号が導入されることを示唆しています。したがって、ここで発見されたニューロンメカニズムは、アミノ酸と脂質レベルを調整するのに役立ち、肥満関連の高トリグリセリド血症の発生に寄与します。

Metabolism is coordinated among tissues and organs via neuronal signals. Levels of circulating amino acids (AAs), which are elevated in obesity, activate the intracellular target of rapamycin complex-1 (mTORC1)/S6kinase (S6K) pathway in the liver. Here we demonstrate that hepatic AA/mTORC1/S6K signalling modulates systemic lipid metabolism via a mechanism involving neuronal inter-tissue communication. Hepatic expression of an AA transporter, SNAT2, activates the mTORC1/S6K pathway, and markedly elevates serum triglycerides (TGs), while downregulating adipose lipoprotein lipase (LPL). Hepatic Rheb or active-S6K expression have similar metabolic effects, whereas hepatic expression of dominant-negative-S6K inhibits TG elevation in SNAT2 mice. Denervation, pharmacological deafferentation and β-blocker administration suppress obesity-related hypertriglyceridemia with adipose LPL upregulation, suggesting that signals are transduced between liver and adipose tissue via a neuronal pathway consisting of afferent vagal and efferent sympathetic nerves. Thus, the neuronal mechanism uncovered here serves to coordinate amino acid and lipid levels and contributes to the development of obesity-related hypertriglyceridemia.