HEPG2細胞におけるサリチルアルデヒドイソニクチノイルヒドラゾン鉄キレーターの酸化剤および抗酸化特性

背景：サリチルアルデヒドイソニコチノイルヒドラゾン（SIH）は、異なる哺乳類細胞株で抗酸化効果または酸化促進効果を示すアロイルヒドラゾンクラスの鉄キレート剤です。肝臓は鉄貯蔵の主要な部位であるため、肝臓の酸化代謝に対するSIHの効果を解明することは、効果的な肝抗酸化療法を設計するために重要です。 方法：肝細胞様HepG2細胞をSIHまたは、[1-（2-ヒドロキシフェニル）エチリデン]イソニコチノイルヒドラジド（HAPI）など、より大きな安定性を示す類似体に曝露しました。ヒドラゾン（BiH）、および毒性、酸化ストレスおよび抗酸化物質（グルタチオン）代謝が評価されました。 結果：in vitroでのFe（2+）の自動酸化は、SIHまたはHAPIの存在下で増加しました（BiHではなく）。これは、Fe（2+）キレート化によって部分的にブロックされた効果です。HepG2細胞とSIHまたはHAPI（BiHではない）とのインキュベーションは、非毒性および反応性酸素種（ROS）レベルの増加であり、転写因子NRF2を活性化し、γ-グルタミン酸システインリガーゼ（GCLC）の触媒サブユニットを誘導し、グルタチオンを増加させました。集中。Fe（2+）キレート化はROSを減少させ、NRF2活性化を阻害し、NRF2ノックダウンはHAPIの存在下でGCLCの誘導を阻害しました。γ-グルタミン酸システインリガーゼ酵素活性の阻害は、HAPIによって引き起こされるグルタチオンの増加を阻害し、酸化ストレスの増加を阻害しました。 結論：SIH鉄のキレート剤は、前酸化剤（Fe（2+）の自動酸化速度の増加）と抗酸化（NRF2シグナル伝達の活性化）効果の両方を示します。 一般的な重要性：ホルモン性抗酸化反応のSIH鉄キレートルによる活性化は、抗酸化特性に寄与し、抗酸化促進バランスを調節します。

BACKGROUND: Salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone (SIH) is an iron chelator of the aroylhydrazone class that displays antioxidant or prooxidant effects in different mammalian cell lines. Because the liver is the major site of iron storage, elucidating the effect of SIH on hepatic oxidative metabolism is critical for designing effective hepatic antioxidant therapies. METHODS: Hepatocyte-like HepG2 cells were exposed to SIH or to analogs showing greater stability, such as N'-[1-(2-Hydroxyphenyl)ethyliden]isonicotinoyl hydrazide (HAPI), or devoid of iron chelating properties, such as benzaldehyde isonicotinoyl hydrazone (BIH), and toxicity, oxidative stress and antioxidant (glutathione) metabolism were evaluated. RESULTS: Autoxidation of Fe(2+)in vitro increased in the presence of SIH or HAPI (but not BIH), an effect partially blocked by Fe(2+) chelation. Incubation of HepG2 cells with SIH or HAPI (but not BIH) was non-toxic and increased reactive oxygen species (ROS) levels, activated the transcription factor Nrf2, induced the catalytic subunit of γ-glutamate cysteine ligase (Gclc), and increased glutathione concentration. Fe(2+) chelation decreased ROS and inhibited Nrf2 activation, and Nrf2 knock-down inhibited the induction of Gclc in the presence of HAPI. Inhibition of γ-glutamate cysteine ligase enzymatic activity inhibited the increase in glutathione caused by HAPI, and increased oxidative stress. CONCLUSIONS: SIH iron chelators display both prooxidant (increasing the autoxidation rate of Fe(2+)) and antioxidant (activating Nrf2 signaling) effects. GENERAL SIGNIFICANCE: Activation by SIH iron chelators of a hormetic antioxidant response contributes to their antioxidant properties and modulates the anti- and pro-oxidant balance.