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選択的なGタンパク質共役受容体40アゴニストであるFasiglifam（TAK-875）は、2型糖尿病の治療のために開発されました。ただし、肝臓の安全性の懸念により、その開発は第III相臨床試験で終了しました。私たちの予備研究では、100 mg/kgのTAK-875の静脈内投与が、ラットで血清総胆汁酸濃度を3〜4倍、ビリルビン総レベルを1.5〜2.6倍増加させることが示されました。本研究では、肝毒性の根底にあるメカニズムを探求するために、TAK-875が肝毒性輸送体に対する阻害効果を調べました。TAK-875は、サンドイッチ培養ラット肝細胞における胆管排泄指数とd₈タウロコール酸のin vitro胆管除去を減少させ、TAK-875は、おそらく胆汁酸輸出ポンプ（BSEP）を阻害することにより、胆汁酸の胆道排泄の障害を示唆しています。TAK-875は、基質として5（および6）-Carboxy-2 '、7'-ジクロロフルオレセインを使用して、ラット肝細胞の流出輸送体多剤耐性関連タンパク質2（MRP2）を阻害しました。MRP2の阻害は、MRP2を過剰発現しているMRP2で2.41μMのMRP2を過剰発現させるマディンダルビー犬腎細胞におけるビンブラスチンの輸送の減少により、さらに確認されました。TAK-875はまた、主要な胆汁酸取り込み輸送体Na（+）/タウロコール酸コトロコトランスポーツポリペプチド（NTCP）を阻害しました。TAK-875は、それぞれ2.28および3.98μMのIC₅₀値を持つ有機アニオン輸送タンパク質（OATP）1B1およびOATP1B3細胞におけるアトルバスタチンの取り込みを有意に阻害しました。これらの結果は、TAK-875が流出トランスポーターMRP2/MRP2および取り込みトランスポーターNTCPおよびOATP/OATPを阻害したことを示しており、これは胆汁酸とビリルビンの恒常性に影響を及ぼし、高ビルビン血症と胆汁うっ滞性肝毒性をもたらします。
選択的なGタンパク質共役受容体40アゴニストであるFasiglifam（TAK-875）は、2型糖尿病の治療のために開発されました。ただし、肝臓の安全性の懸念により、その開発は第III相臨床試験で終了しました。私たちの予備研究では、100 mg/kgのTAK-875の静脈内投与が、ラットで血清総胆汁酸濃度を3〜4倍、ビリルビン総レベルを1.5〜2.6倍増加させることが示されました。本研究では、肝毒性の根底にあるメカニズムを探求するために、TAK-875が肝毒性輸送体に対する阻害効果を調べました。TAK-875は、サンドイッチ培養ラット肝細胞における胆管排泄指数とd₈タウロコール酸のin vitro胆管除去を減少させ、TAK-875は、おそらく胆汁酸輸出ポンプ（BSEP）を阻害することにより、胆汁酸の胆道排泄の障害を示唆しています。TAK-875は、基質として5（および6）-Carboxy-2 '、7'-ジクロロフルオレセインを使用して、ラット肝細胞の流出輸送体多剤耐性関連タンパク質2（MRP2）を阻害しました。MRP2の阻害は、MRP2を過剰発現しているMRP2で2.41μMのMRP2を過剰発現させるマディンダルビー犬腎細胞におけるビンブラスチンの輸送の減少により、さらに確認されました。TAK-875はまた、主要な胆汁酸取り込み輸送体Na（+）/タウロコール酸コトロコトランスポーツポリペプチド（NTCP）を阻害しました。TAK-875は、それぞれ2.28および3.98μMのIC₅₀値を持つ有機アニオン輸送タンパク質（OATP）1B1およびOATP1B3細胞におけるアトルバスタチンの取り込みを有意に阻害しました。これらの結果は、TAK-875が流出トランスポーターMRP2/MRP2および取り込みトランスポーターNTCPおよびOATP/OATPを阻害したことを示しており、これは胆汁酸とビリルビンの恒常性に影響を及ぼし、高ビルビン血症と胆汁うっ滞性肝毒性をもたらします。
Fasiglifam (TAK-875), a selective G-protein-coupled receptor 40 agonist, was developed for the treatment of type 2 diabetes mellitus; however, its development was terminated in phase III clinical trials because of liver safety concerns. Our preliminary study indicated that intravenous administration of 100 mg/kg of TAK-875 increased the serum total bile acid concentration by 3 to 4 times and total bilirubin levels by 1.5 to 2.6 times in rats. In the present study, we examined the inhibitory effects of TAK-875 on hepatobiliary transporters to explore the mechanisms underlying its hepatotoxicity. TAK-875 decreased the biliary excretion index and the in vitro biliary clearance of d₈-taurocholic acid in sandwich-cultured rat hepatocytes, suggesting that TAK-875 impaired biliary excretion of bile acids, possibly by inhibiting bile salt export pump (Bsep). TAK-875 inhibited the efflux transporter multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) in rat hepatocytes using 5 (and 6)-carboxy-2',7'-dichlorofluorescein as a substrate. Inhibition of MRP2 was further confirmed by reduced transport of vinblastine in Madin-Darby canine kidney cells overexpressing MRP2 with IC₅₀ values of 2.41 μM. TAK-875 also inhibited the major bile acid uptake transporter Na(+)/taurocholate cotransporting polypeptide (Ntcp), which transports d₈-taurocholic acid into rat hepatocytes, with an IC₅₀ value of 10.9 μM. TAK-875 significantly inhibited atorvastatin uptake in organic anion transporter protein (OATP) 1B1 and OATP1B3 cells with IC₅₀ values of 2.28 and 3.98 μM, respectively. These results indicate that TAK-875 inhibited the efflux transporter MRP2/Mrp2 and uptake transporters Ntcp and OATP/Oatp, which may affect bile acid and bilirubin homeostasis, resulting in hyperbilirubinemia and cholestatic hepatotoxicity.
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