マウスのα7ニコチン性アセチルコリン受容体の陽性アロステリックモジュレーターである3-フラン-2-Ill-n-P-トリル - アクリルアミドの抗侵害受容および抗炎症特性

背景：陽性アロステリックモジュレーター（PAM）は、内因性の神経伝達を促進し、オルソステリック結合部位に直接作用することなくアゴニストの有効性を高めます。この点で、選択的α7ニコチン性アセチルコリン受容体II型PAMは、げっ歯類の慢性炎症性および神経障害性疼痛モデルにおける抗侵害受容活性を示します。この研究では、新しい推定α7選択的II PAMである3-フラン-2-Ill-N-P-トリル - アシルアミド（PAM-2）が、マウスの実験的炎症性および神経障害性疼痛を減衰させるかどうかを調査します。 方法：3つの疼痛アッセイで腹腔内投与後のPAM-2の活性をテストしました：カラゲナン誘発性炎症性疼痛、完全なフロイント補助誘発性炎症性疼痛、およびマウスの慢性収縮誘発性神経障害性疼痛。また、PAM-2が、腔内に投与されたマウスカラギーナンテストにおける選択的α7アゴニストコリンの効果を高めたかどうかをテストしました。痛みの経験には感覚的および感情的な次元の両方があるため、条件付けられた場所嫌悪検査を使用して、酢酸誘発性嫌悪に対するPAM-2の効果も評価しました。 結果：PAM-2の全身投与は、運動障害なしに用量および時間依存的に炎症性および神経障害性疼痛モデルにおける機械的異痛および熱痛覚過敏を有意に逆転させることが観察されました。さらに、炎症モデルの足の浮腫を減衰させることにより、PAM-2は抗炎症特性を示しました。PAM-2の抗侵害受容効果は、選択的競合拮抗薬メチルリココニチンによって阻害され、その効果がα7ニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介されることを示しています。さらに、PAM-2は、マウスカラギーナン検査で、選択的α7アゴニストであるコリンの抗異性および抗炎症効果を強化しました。PAM-2は、調整された場所回避アッセイで酢酸誘発性嫌悪を減らすのにも効果的でした。 結論：これらの発見は、新しいα7選択的タイプII PAMであるPAM-2の投与が、マウスの神経障害性および炎症性疼痛感覚と感情行動を減らすことを示唆しています。したがって、この薬は慢性疼痛の治療と管理において治療用途を持っている可能性があります。

BACKGROUND: Positive allosteric modulators (PAMs) facilitate endogenous neurotransmission and/or enhance the efficacy of agonists without directly acting on the orthosteric binding sites. In this regard, selective α7 nicotinic acetylcholine receptor type II PAMs display antinociceptive activity in rodent chronic inflammatory and neuropathic pain models. This study investigates whether 3-furan-2-yl-N-p-tolyl-acrylamide (PAM-2), a new putative α7-selective type II PAM, attenuates experimental inflammatory and neuropathic pains in mice. METHODS: We tested the activity of PAM-2 after intraperitoneal administration in 3 pain assays: the carrageenan-induced inflammatory pain, the complete Freund adjuvant-induced inflammatory pain, and the chronic constriction injury-induced neuropathic pain in mice. We also tested whether PAM-2 enhanced the effects of the selective α7 agonist choline in the mouse carrageenan test given intrathecally. Because the experience of pain has both sensory and affective dimensions, we also evaluated the effects of PAM-2 on acetic acid-induced aversion by using the conditioned place aversion test. RESULTS: We observed that systemic administration of PAM-2 significantly reversed mechanical allodynia and thermal hyperalgesia in inflammatory and neuropathic pain models in a dose- and time-dependent manner without motor impairment. In addition, by attenuating the paw edema in inflammatory models, PAM-2 showed antiinflammatory properties. The antinociceptive effect of PAM-2 was inhibited by the selective competitive antagonist methyllycaconitine, indicating that the effect is mediated by α7 nicotinic acetylcholine receptors. Furthermore, PAM-2 enhanced the antiallodynic and antiinflammatory effects of choline, a selective α7 agonist, in the mouse carrageenan test. PAM-2 was also effective in reducing acetic acid-induced aversion in the conditioned place aversion assay. CONCLUSIONS: These findings suggest that the administration of PAM-2, a new α7-selective type II PAM, reduces the neuropathic and inflammatory pain sensory and affective behaviors in the mouse. Thus, this drug may have therapeutic applications in the treatment and management of chronic pain.