ヌクレオシドベースの二亜高速アデニル化阻害剤を含むマイコバクテリウム結核ビオチンタンパク質リガーゼ（MTBPL）を標的とする

潜在的および症候性結核（TB）の両方の原因となる結核菌（MTB）は、世界中の感染症の間で死亡率の2番目の主要な原因のままです。マイコバクテリアビオチンタンパク質リガーゼ（MTBPL）は、MTBに不可欠な酵素であり、アシルコエンザイムAカルボキシラーゼの翻訳後ビオチン化により脂質代謝を調節します。ヌクレオシドのリボフラノシル環の修飾を含む、MTBPLの強力なヌクレオシドベースの阻害剤の体系的なシリーズの合成と評価を報告します。すべての化合物は、等温滴定熱量測定（ITC）によって特徴付けられ、k（d）s≤2nmで強力に結合することが示されました。さらに、大部分の化合物に対して高解像度の共結晶構造を取得しました。かなり均一な生化学的効力にもかかわらず、全細胞MTB活性は、0.78から>100μmの範囲の最小阻害濃度（MIC）によって大きく異なりました。細胞の蓄積研究では、対応するC-2'-β類似体上のC-2'-α類似体の蓄積において、ほぼ10倍の増強が示され、その差異全細胞活性と一致しました。

Mycobacterium tuberculosis (Mtb), responsible for both latent and symptomatic tuberculosis (TB), remains the second leading cause of mortality among infectious diseases worldwide. Mycobacterial biotin protein ligase (MtBPL) is an essential enzyme in Mtb and regulates lipid metabolism through the post-translational biotinylation of acyl coenzyme A carboxylases. We report the synthesis and evaluation of a systematic series of potent nucleoside-based inhibitors of MtBPL that contain modifications to the ribofuranosyl ring of the nucleoside. All compounds were characterized by isothermal titration calorimetry (ITC) and shown to bind potently with K(D)s ≤ 2 nM. Additionally, we obtained high-resolution cocrystal structures for a majority of the compounds. Despite fairly uniform biochemical potency, the whole-cell Mtb activity varied greatly with minimum inhibitory concentrations (MIC) ranging from 0.78 to >100 μM. Cellular accumulation studies showed a nearly 10-fold enhancement in accumulation of a C-2'-α analogue over the corresponding C-2'-β analogue, consistent with their differential whole-cell activity.