サイトフィジウムアセンブリは、IMPDH活性のアップレギュレーションを反映しています

シチジン三リン酸合成酵素（CTPS）およびイノシン単リン酸デヒドロゲナーゼ（IMPDH）（どちらも2つのアイソフォームを持っている）は、哺乳類細胞の特定の状況下で「細胞栄養症」と呼ばれる繊維様細胞内構造を形成できます。CTPのフィラメント化は、立体構造の変化を乱すことによりその活動をダウンレギュレートすることが示されていますが、細胞性栄養症内のIMPDHの活性はまだ不明です。以前のほとんどのIMPDHサイトフィジウム研究は、GTP合成を損なう阻害剤を含む条件下で実施されました。ここでは、IMPDHがGTP合成を阻害することなく細胞性栄養症を形成することを示しています。まず、CTPS阻害剤である3'-デアザウルジンを使用した細胞内CTP濃度または処理がIMPDHサイトフィジウム形成を促進し、細胞内GTPプールサイズを増加させることがわかります。さらに、細胞成長の制限は、IMPDH細胞性栄養症の分解を引き起こし、それらの存在が活性細胞代謝と相関していることを意味します。最後に、マウスの膵島細胞におけるIMPDH細胞栄養症の存在が、動物の栄養吸収と相関する可能性があることを示します。総合的に、我々の発見は、IMPDH細胞フィディアの形成がプリンヌクレオチド合成のアップレギュレーションを反映していることを明らかにし、IMPDHサイトフィジウムが細胞内ヌクレオチド恒常性の制御におけるCTPS細胞フィジウムの役割とは異なる役割を果たしていることを示唆しています。

Cytidine triphosphate synthase (CTPS) and inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) (both of which have two isoforms) can form fiber-like subcellular structures termed 'cytoophidia' under certain circumstances in mammalian cells. Although it has been shown that filamentation of CTPS downregulates its activity by disturbing conformational changes, the activity of IMPDH within cytoophidia is still unclear. Most previous IMPDH cytoophidium studies were performed under conditions involving inhibitors that impair GTP synthesis. Here, we show that IMPDH forms cytoophidia without inhibition of GTP synthesis. First, we find that an elevated intracellular CTP concentration or treatment with 3'-deazauridine, a CTPS inhibitor, promotes IMPDH cytoophidium formation and increases the intracellular GTP pool size. Moreover, restriction of cell growth triggers the disassembly of IMPDH cytoophidia, implying that their presence is correlated with active cell metabolism. Finally, we show that the presence of IMPDH cytoophidia in mouse pancreatic islet cells might correlate with nutrient uptake in the animal. Collectively, our findings reveal that formation of IMPDH cytoophidia reflects upregulation of purine nucleotide synthesis, suggesting that the IMPDH cytoophidium plays a role distinct from that of the CTPS cytoophidium in controlling intracellular nucleotide homeostasis.