ケトーシスは、SIRT1と低酸素誘導性因子-1を活性化することにより、脳のマクロオートファジーを促進する可能性があります

ケトジェニック食は著しく神経保護的ですが、この効果の基礎はまだよく理解されていません。最近の研究は、ケトン体が、おそらくプロリルヒドロキシラーゼ活性のコハク酸媒介阻害により、低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）の神経レベルを増加させることを示しています。さらに、SIRT1の必須補因子NAD（+）の細胞質および核レベルを増加させることにより、ケトンがニューロンのSIRT1を活性化できると疑う理由があります。別の最近の研究では、ケトン生成食を与えられたラットの海馬におけるMTORC1の活性の低下が観察されています。HIF-1およびSIRT1の活性の増加、およびMTORC1活性の減少は、神経細胞のマクロオートファジーの誘導において協力することが期待される可能性があります。かなりの証拠は、神経変性障害の予防の合理的な戦略としての神経オートファジーの中程度のアップレギュレーションを指します。スーパーオキシドを過剰生産する損傷したミトコンドリアの除去、および神経変性を媒介するタンパク質凝集体のクリアランスは、おそらくこの保護に寄与するでしょう。したがって、オートファジーは、ケトン生成食の神経保護利益のいくつかを媒介する可能性があります。メトホルミンやベルベリンなどのAMP活性化キナーゼ、およびSIRT1活性化因子ニコチンアミドリボシドを活性化する脳透過剤は、神経オートファジーを高める可能性があり、このプロセスに対するケトジェネシスの影響を増幅する可能性があります。ほとんどの人がケトン生成食を継続的に遵守することは実用的ではないかもしれないので、ケトン体の脳保護の可能性を活用するために代替戦略が必要です。これらには、中鎖トリグリセリドまたはココナッツオイルの摂取、断続的なケトン生成ダイエット、および肝臓ケトジェネシス（特にカルニチンおよびヒドロキシトレート）を促進するサプリメントの使用が含まれる場合があります。

Ketogenic diets are markedly neuroprotective, but the basis of this effect is still poorly understood. Recent studies demonstrate that ketone bodies increase neuronal levels of hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), possibly owing to succinate-mediated inhibition of prolyl hydroxylase activity. Moreover, there is reason to suspect that ketones can activate Sirt1 in neurons, in part by increasing cytoplasmic and nuclear levels of Sirt1's obligate cofactor NAD(+). Another recent study has observed reduced activity of mTORC1 in the hippocampus of rats fed a ketogenic diet - an effect plausibly attributable to Sirt1 activation. Increased activities of HIF-1 and Sirt1, and a decrease in mTORC1 activity, could be expected to collaborate in the induction of neuronal macroautophagy. Considerable evidence points to moderate up-regulation of neuronal autophagy as a rational strategy for prevention of neurodegenerative disorders; elimination of damaged mitochondria that overproduce superoxide, as well as clearance of protein aggregates that mediate neurodegeneration, presumably contribute to this protection. Hence, autophagy may mediate some of the neuroprotective benefits of ketogenic diets. Brain-permeable agents which activate AMP-activated kinase, such as metformin and berberine, as well as the Sirt1 activator nicotinamide riboside, can also boost neuronal autophagy, and may have potential for amplifying the impact of ketogenesis on this process. Since it might not be practical for most people to adhere to ketogenic diets continuously, alternative strategies are needed to harness the brain-protective potential of ketone bodies. These may include ingestion of medium-chain triglycerides or coconut oil, intermittent ketogenic dieting, and possibly the use of supplements that promote hepatic ketogenesis - notably carnitine and hydroxycitrate - in conjunction with dietary regimens characterized by long daily episodes of fasting or carbohydrate avoidance.