プロスタグランジンE2受容体EP4は、肥満関連の炎症とインスリン感受性を調節します

体重が増加すると、マクロファージは脂肪組織に蓄積します。そこで、活性化されたマクロファージは、多くの炎症性サイトカインとケモカインを分泌し、慢性炎症とインスリン抵抗性を引き起こします。プロスタグランジンE2は、EP4を介してマクロファージの活性化を抑制します。ただし、インスリン抵抗性と2型糖尿病におけるEP4シグナル伝達の役割は不明のままです。この研究では、db/dbマウスをEP4選択的アゴニストであるONO-AE1-329で4週間治療し、生体内での肥満関連炎症におけるEP4シグナル伝達の役割を調査しました。EP4アゴニストの投与は、体重増加や食物摂取に影響を与えませんでした。ただし、EP4アゴニスト処理グループでは、グルコース耐性とインスリン抵抗性が、ビヒクル処理群の耐性よりも大幅に改善されました。さらに、EP4アゴニストの投与は、F4/80陽性マクロファージの蓄積と白い脂肪組織におけるクラウン様構造の形成を阻害し、脂肪細胞は有意に小さかった。EP4アゴニストの治療は、抗炎症性M2マクロファージの数を増加させ、マクロファージを含む白色脂肪組織の間質血管画分で、炎症性サイトカインとケモカインのレベルを著しく低下させました。さらに、EP4の活性化は、白い脂肪組織におけるアディポネクチンおよびペルオキシダーゼ増殖因子活性化受容体の発現を増加させました。次に、in vitro M1/M2偏光アッセイを調べて、マクロファージの機能的表現型の決定に及ぼすEP4シグナル伝達の影響を調査しました。EP4アゴニストによる治療により、野生型腹膜マクロファージにおけるM2偏光が強化されましたが、EP4欠損マクロファージはM2偏光の影響を受けにくくなりました。特に、ペルオキシダーゼ増殖因子活性化受容体Δ活性に拮抗することは、M2マクロファージ偏光へのEP4シグナル伝達媒介シフトを抑制しました。したがって、我々の結果は、EP4シグナル伝達がマクロファージの動員と偏光を調節することにより、肥満関連の脂肪組織炎症とインスリン抵抗性に重要な役割を果たすことを示しています。EP4シグナル伝達の活性化は、肥満と2型糖尿病を治療するための有望です。

With increasing body weight, macrophages accumulate in adipose tissue. There, activated macrophages secrete numerous proinflammatory cytokines and chemokines, giving rise to chronic inflammation and insulin resistance. Prostaglandin E2 suppresses macrophage activation via EP4; however, the role of EP4 signaling in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus remains unknown. In this study, we treated db/db mice with an EP4-selective agonist, ONO-AE1-329, for 4 weeks to explore the role of EP4 signaling in obesity-related inflammation in vivo. Administration of the EP4 agonist did not affect body weight gain or food intake; however, in the EP4 agonist-treated group, glucose tolerance and insulin resistance were significantly improved over that of the vehicle-treated group. Additionally, administration of the EP4 agonist inhibited the accumulation of F4/80-positive macrophages and the formation of crown-like structures in white adipose tissue, and the adipocytes were significantly smaller. The treatment of the EP4 agonist increased the number of anti-inflammatory M2 macrophages, and in the stromal vascular fraction of white adipose tissue, which includes macrophages, it markedly decreased the levels of proinflammatory cytokines and chemokines. Further, EP4 activation increased the expression of adiponectin and peroxidase proliferator-activated receptors in white adipose tissue. Next, we examined in vitro M1/M2 polarization assay to investigate the impact of EP4 signaling on determining the functional phenotypes of macrophages. Treatment with EP4 agonist enhanced M2 polarization in wild-type peritoneal macrophages, whereas EP4-deficient macrophages were less susceptible to M2 polarization. Notably, antagonizing peroxidase proliferator-activated receptor δ activity suppressed EP4 signaling-mediated shift toward M2 macrophage polarization. Thus, our results demonstrate that EP4 signaling plays a critical role in obesity-related adipose tissue inflammation and insulin resistance by regulating macrophage recruitment and polarization. The activation of EP4 signaling holds promise for treating obesity and type 2 diabetes mellitus.