CD137、OX40、GITR、CD27、CD28、およびICOSを対象とした癌免疫療法における共刺激のアゴニスト

Tおよびナチュラルキラー（NK）リンパ球は、腫瘍に対する免疫応答の主要エフェクタープレーヤーと見なされます。TおよびNKリンパ球の完全な活性化には、免疫シナプスとして知られる構造化された過渡細胞間相互作用を介して同族リガンドを満たすいくつかの表面受容体の調整された関与が必要です。T細胞の場合、主な刺激経路は、主要組織適合性複合体（MHC）抗原提示分子に関連する短いポリペプチドの形で認識される抗原によって駆動されます。ただし、クローン膨張とエフェクター機能の獲得に向けたT細胞刺激の機能的結果は、追加の表面受容体リガンドペアの接触と環境におけるサイトカインの作用に依存しています。これらの相互作用のいくつかは抑制性がありますが、他の相互作用は活性化されており、総称して共刺激受容体と呼ばれています。最も研究されたものは、免疫グロブリンのスーパーファミリーまたは腫瘍壊死因子受容体（TNFR）ファミリーのいずれかに属します。共刺激受容体には、CD28やCD27などの安静時リンパ球で構成的に発現する表面部分と、最近の抗原プライミング、IE、CD137、GITR、OX40、およびICOSで発現が誘導される他の部分が含まれます。これらの糖タンパク質のアゴニスト抗体との結紮は、リンパ球への活性化シグナルを積極的に伝えます。細胞免疫応答の増強を通じて作用するこれらのシグナルは、マウスモデルの抗腫瘍効果を生じさせます。抗CD137抗体は、臨床活性と抗OX40モノクローナル抗体（MABS）の証拠を含む臨床試験を受けています。抗体抗CD27とGITRは最近臨床試験に参加しました。これらの免疫調節戦略の固有の危険性は、過度の全身性炎症または爽快なサイレント自己免疫の沈殿です。アゴニスト抗体、天然リガンドの組換え型、およびポリヌクレオチドベースのアプタマーは、そのような受容体を操作するための薬理学的ツールを構成します。前臨床データは、これらの薬剤の最大の可能性が、組み合わせた治療戦略で達成されることを示唆しています。

T and natural killer (NK) lymphocytes are considered the main effector players in the immune response against tumors. Full activation of T and NK lymphocytes requires the coordinated participation of several surface receptors that meet their cognate ligands through structured transient cell-to-cell interactions known as immune synapses. In the case of T cells, the main route of stimulation is driven by antigens as recognized in the form of short polypeptides associated with major histocompatibility complex (MHC) antigen-presenting molecules. However, the functional outcome of T-cell stimulation towards clonal expansion and effector function acquisition is contingent on the contact of additional surface receptor-ligand pairs and on the actions of cytokines in the milieu. While some of those interactions are inhibitory, others are activating and are collectively termed co-stimulatory receptors. The best studied belong to either the immunoglobulin superfamily or the tumor necrosis factor-receptor (TNFR) family. Co-stimulatory receptors include surface moieties that are constitutively expressed on resting lymphocytes such as CD28 or CD27 and others whose expression is induced upon recent previous antigen priming, ie, CD137, GITR, OX40, and ICOS. Ligation of these glycoproteins with agonist antibodies actively conveys activating signals to the lymphocyte. Those signals, acting through a potentiation of the cellular immune response, give rise to anti-tumor effects in mouse models. Anti-CD137 antibodies are undergoing clinical trials with evidence of clinical activity and anti-OX40 monoclonal antibodies (mAbs) induce interesting immunomodulation effects in humans. Antibodies anti-CD27 and GITR have recently entered clinical trials. The inherent dangers of these immunomodulation strategies are the precipitation of excessive systemic inflammation or/and invigorating silent autoimmunity. Agonist antibodies, recombinant forms of the natural ligands, and polynucleotide-based aptamers constitute the pharmacologic tools to manipulate such receptors. Preclinical data suggest that the greatest potential of these agents is achieved in combined treatment strategies.