ヒトアルデヒドオキシダーゼへの生体異物および阻害剤結合に関する構造的洞察

アルデヒドオキシダーゼ（AOX）は、薬物と生体異物の代謝における役割により、キサンチンオキシダーゼ（XO）関連酵素です。ヒトAOX1の最初の結晶構造、基質を含まない（2.6Å分解能）、および基質フタラジンおよび阻害剤チオリダジン（2.7Å分解能）と複合的に報告します。定常状態の運動学研究と組み合わせたタンパク質活性部位の分析は、ヒトAOX1を重要な薬物代謝酵素として特徴付ける活性部位での結合および基質の向きを含むユニークな特徴を強調しています。非微分阻害剤チオリダジンとの複合体の構造分析により、哺乳類のAOXとXOの間で構造的に保存されている、新しい予期しない完全に占有された阻害剤結合部位が明らかになりました。現在報告しているヒトAOXの触媒および阻害メカニズムに関する新しい構造的洞察は、AOX1の阻害を含む臨床薬物相互作用の合理的な分析と、AOX安定性推定薬の予測と設計に大きな価値があるでしょう。

Aldehyde oxidase (AOX) is a xanthine oxidase (XO)-related enzyme with emerging importance due to its role in the metabolism of drugs and xenobiotics. We report the first crystal structures of human AOX1, substrate free (2.6-Å resolution) and in complex with the substrate phthalazine and the inhibitor thioridazine (2.7-Å resolution). Analysis of the protein active site combined with steady-state kinetic studies highlight the unique features, including binding and substrate orientation at the active site, that characterize human AOX1 as an important drug-metabolizing enzyme. Structural analysis of the complex with the noncompetitive inhibitor thioridazine revealed a new, unexpected and fully occupied inhibitor-binding site that is structurally conserved among mammalian AOXs and XO. The new structural insights into the catalytic and inhibition mechanisms of human AOX that we now report will be of great value for the rational analysis of clinical drug interactions involving inhibition of AOX1 and for the prediction and design of AOX-stable putative drugs.