p62およびNRF2の協調作用は、パルミチン酸誘発性リポトキシティから細胞を保護します

肥満と糖尿病に頻繁に関連する非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、肝臓細胞内の過剰な脂肪酸の蓄積によって引き起こされます。哺乳類に見られる一般的な飽和脂肪酸であるパルミチン酸（PA）は、反応性酸素種（ROS）の生成を誘導し、脂肪毒性として知られるアポトーシス細胞死を誘発します。ただし、PA誘発性脂肪毒性に対する保護メカニズムは解明されていません。この研究では、オートファジープロセスにおけるアダプタータンパク質であるP62の役割と、核因子紅症2関連因子2（NRF2）ケルチ様エック関連タンパク質1（KEAP1）経路を明確にすることを目的としました。PA誘発性脂肪毒性から細胞を保護する。NRF2-KEAP1経路は、酸化ストレスから細胞を保護するために不可欠です。P62はKEAP1への結合を強化し、NRF2活性化につながります。ここでは、PAがKEAP1の分解を増強し、それによってオートファジーを介して部分的にNRF2標的遺伝子の転写を活性化することを示します。さらに、このPAを介したKEAP1分解はP62に依存します。それに対応して、P62の欠如はPAを介したNRF2活性化を減衰させ、細胞の酸化ストレスに対する感受性を増加させます。これらの結果は、P62がKEAP1分解媒介NRF2活性化を介して脂肪毒性から細胞を保護する上で重要な役割を果たすことを示しています。

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), frequently associated with obesity and diabetes mellitus, is caused by the accumulation of excess fatty acids within liver cells. Palmitic acid (PA), a common saturated fatty acid found in mammals, induces the generation of reactive oxygen species (ROS) and elicits apoptotic cell death, known as lipotoxicity. However, protective mechanisms against PA-induced lipotoxicity have not been elucidated. In this study, we aimed to clarify the role of p62, an adapter protein in the autophagic process, as well as the nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) pathway, in protecting cells from PA-induced lipotoxicity. The Nrf2-Keap1 pathway is essential for the protection of cells from oxidative stress. p62 enhances its binding to Keap1 and leads to Nrf2 activation. Here, we show that PA potentiates Keap1 degradation and thereby activates the transcription of Nrf2 target genes partially through autophagy. Furthermore, this PA-mediated Keap1 degradation depends on p62. Correspondingly, a lack of p62 attenuates the PA-mediated Nrf2 activation and increases the susceptibility of cells to oxidative stress. These results indicate that p62 plays an important role in protecting cells against lipotoxicity through Keap1 degradation-mediated Nrf2 activation.