ヒト有機陽イオントランスポーターOCT2の基質依存性阻害：メトホルミンと実験基質の比較

陽イオン薬の腎排泄における有機陽イオン輸送体OCT2の重要性は、阻害剤（加害者）薬が被害者（基質）薬のOCT2依存性腎クリアランスを減少させる薬物薬物相互作用（DDI）の可能性を高めます。実際、メトホルミンなどのOCT2の既知の基質である薬物には臨床的に重要な相互作用があります。OCT2の阻害剤として薬物を特定するために、1-メチル-4-フェニルピリジニウム（MPP+）または4-4-ジメチルアミノスチリル-N-メチルピリジニウム（ASP+）などの実験的なプローブ基質を使用することにより、個々の薬物または薬物ライブラリー全体がin vitroで調査されています。MPP+またはASP+などの実験的プローブ基質で得られた阻害データを使用して、メトホルミンなどの他の臨床関連基質に対する阻害を予測するかどうかが疑問視されています。ここでは、METFORMIN、MPP+およびASP+の基質のOCT2阻害プロファイルデータを比較しました。ヒト胚性腎臓（HEK 293）細胞は、OCT2を介したメトホルミンおよびMPP+取り込みの阻害剤として125の頻繁に処方された薬物をスクリーニングするために、ヒトOCT2を安定して過剰発現していることを使用しました。OCT2を介したASP+取り込みの阻害に関するデータは、以前の文献から得られました。OCT2を介したMPP+、ASP+、およびメトホルミン取り込みの阻害との間の中程度の相関が観察されました（0.27〜0.48のペアRS、すべてP <0.05）。注目すべきことに、MPP+やASP+などの構造的に類似した基質間の阻害プロファイルの相関は、ASP+やメトホルミンなどの構造的に異なる基質間の相関よりもさらに低かった（RS = 0.27）; rs = 0.48）またはMPP+およびメトホルミン（t = 0.01; rs = 0.40）。選択的および普遍的なOCT2阻害剤を特定しました。これは、それぞれ1つの基質のみまたはすべての基質の50％以上によって輸送を阻害しました。私たちのデータは、特定の被害者薬ではなく実験基板を使用した薬物薬物相互作用の予測値が限られていることを示唆しています。

The importance of the organic cation transporter OCT2 in the renal excretion of cationic drugs raises the possibility of drug-drug interactions (DDIs) in which an inhibitor (perpetrator) drug decreases OCT2-dependent renal clearance of a victim (substrate) drug. In fact, there are clinically significant interactions for drugs that are known substrates of OCT2 such as metformin. To identify drugs as inhibitors for OCT2, individual drugs or entire drug libraries have been investigated in vitro by using experimental probe substrates such as 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) or 4-4-dimethylaminostyryl-N-methylpyridinium (ASP+). It has been questioned whether the inhibition data obtained with an experimental probe substrate such as MPP+ or ASP+ might be used to predict the inhibition against other, clinical relevant substrates such as metformin. Here we compared the OCT2 inhibition profile data for the substrates metformin, MPP+ and ASP+. We used human embryonic kidney (HEK 293) cells stably overexpressing human OCT2 as the test system to screen 125 frequently prescribed drugs as inhibitors of OCT2-mediated metformin and MPP+ uptake. Data on inhibition of OCT2-mediated ASP+ uptake were obtained from previous literature. A moderate correlation between the inhibition of OCT2-mediated MPP+, ASP+, and metformin uptake was observed (pairwise rs between 0.27 and 0.48, all P < 0.05). Of note, the correlation in the inhibition profile between structurally similar substrates such as MPP+ and ASP+ (Tanimoto similarity T = 0.28) was even lower (rs = 0.27) than the correlation between structurally distinct substrates, such as ASP+ and metformin (T = 0.01; rs = 0.48) or MPP+ and metformin (T = 0.01; rs = 0.40). We identified selective as well as universal OCT2 inhibitors, which inhibited transport by more than 50% of one substrate only or of all substrates, respectively. Our data suggest that the predictive value for drug-drug interactions using experimental substrates rather than the specific victim drug is limited.