ZEB1/miR-200Cフィードバックループは、アクチン相互作用タンパク質を介した浸潤を調節しますMylkおよびTKS5

上皮から間葉系遷移（EMT）は、癌の浸潤と転移中に異常に活性化される発達プロセスです。ZEB1のようなEMT誘導体の発現の上昇により、腫瘍細胞は原発腫瘍から分離し、周囲の組織に侵入することができます。EMTの制御におけるZEB1の主な拮抗薬は、二重負のフィードバックループでZEB1に相互にリンクされているMicroRNA-200ファミリーです。ここでは、ZEB1/miR-200フィードバックループが腫瘍細胞の浸潤をどのように制御するかをさらに解明します。EMTのプロセスには、アクチン細胞骨格の大きな変化があります。アクチン相互作用タンパク質をコードする遺伝子のシリコスクリーニングを介して、miR -200Cの2つの新規ターゲット-TKS5とMYLK（MLCK）を特定しました。ZEB1との両方の遺伝子の共発現は、いくつかの癌細胞株および乳がん患者で観察され、低いmiR-200Cレベルと相関していました。乳がん細胞におけるTKS5またはMYLKの枯渇は、侵襲的潜在能と吸血病性を形成する能力を低下させました。TKS5は主要な要素であることが知られていますが、MylkをInvadopodia層の新しいプレーヤーとして特定できます。要約すると、TKS5とMyLKは、ZEB1/miR-200フィードバックループによって制御される癌細胞の侵襲的挙動の2つのメディエーターを表しています。

Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is a developmental process which is aberrantly activated during cancer invasion and metastasis. Elevated expression of EMT-inducers like ZEB1 enables tumor cells to detach from the primary tumor and invade into the surrounding tissue. The main antagonist of ZEB1 in controlling EMT is the microRNA-200 family that is reciprocally linked to ZEB1 in a double negative feedback loop. Here, we further elucidate how the ZEB1/miR-200 feedback loop controls invasion of tumor cells. The process of EMT is attended by major changes in the actin cytoskeleton. Via in silico screening of genes encoding for actin interacting proteins, we identified two novel targets of miR-200c - TKS5 and MYLK (MLCK). Co-expression of both genes with ZEB1 was observed in several cancer cell lines as well as in breast cancer patients and correlated with low miR-200c levels. Depletion of TKS5 or MYLK in breast cancer cells reduced their invasive potential and their ability to form invadopodia. Whereas TKS5 is known to be a major component, we could identify MYLK as a novel player in invadopodia formation. In summary, TKS5 and MYLK represent two mediators of invasive behavior of cancer cells that are regulated by the ZEB1/miR-200 feedback loop.