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目的：ビトペルチンの曝露に対する強力で中程度のシトクロムP450（CYP）3A4阻害、グリシン再取り込み阻害剤が主にCYP3A4によって代謝された効果を評価し、生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデリングに基づく予測と結果を比較します。 方法：ケトコナゾールとエリスロマイシンの効果は、非盲検、2期の固定シーケンス設計を用いた2つの男性ボランティア研究で評価されました。12人の被験者が各研究に登録されました。期間1では、ビットペルチンの単回投与が投与されました。期間2では、400 mgのケトコナゾールを1日17日間1日1回投与するか、エリスロマイシンを21日間1日2回投与しました。ビットペルチンの単回投与は、5日目に採掘されました。薬物動態パラメーターは、非コンパートメント方法によって導き出されました。Gastroplus（®）の典型的な健康的なボランティアの動的PBPKモデリングを使用したシミュレートされたビットペルチンプロファイルを使用して、薬物動態パラメーターの変化を予測しました。 結果：健康なボランティアでは、ケトコナゾールの同時投与は、血漿濃度時間曲線（AUC）の下で0から312時間（AUC0-312H）4.2倍（90％信頼区間[CI] 3.5-5.0）およびエリスロマイシニチニンの下でビトペルチン領域を増加させました。AUCを時間ゼロからインフィニティ（AUC0-INF）2.1倍（90％CI 1.9-2.3）に増加させました。両方の研究でピーク濃度（C max）は25％未満増加しました。PBPKモデリングを使用したシミュレートされたビットペルチンプロファイルは、両方の研究で観察されたAUC比と良好な一致を示しました。ケトコナゾールとエリスロマイシンとの相互作用のための予測AUC0-INF比は、それぞれ7.7および1.9でした。 結論：強力なCYP3A4阻害剤は、ビットペルチン7〜8倍のAUC0-INFを増加させるため、ビットパルチンと同時に投与してはなりません。中程度のCYP3A4阻害剤ダブルAUC0-INF。
目的：ビトペルチンの曝露に対する強力で中程度のシトクロムP450（CYP）3A4阻害、グリシン再取り込み阻害剤が主にCYP3A4によって代謝された効果を評価し、生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデリングに基づく予測と結果を比較します。 方法：ケトコナゾールとエリスロマイシンの効果は、非盲検、2期の固定シーケンス設計を用いた2つの男性ボランティア研究で評価されました。12人の被験者が各研究に登録されました。期間1では、ビットペルチンの単回投与が投与されました。期間2では、400 mgのケトコナゾールを1日17日間1日1回投与するか、エリスロマイシンを21日間1日2回投与しました。ビットペルチンの単回投与は、5日目に採掘されました。薬物動態パラメーターは、非コンパートメント方法によって導き出されました。Gastroplus（®）の典型的な健康的なボランティアの動的PBPKモデリングを使用したシミュレートされたビットペルチンプロファイルを使用して、薬物動態パラメーターの変化を予測しました。 結果：健康なボランティアでは、ケトコナゾールの同時投与は、血漿濃度時間曲線（AUC）の下で0から312時間（AUC0-312H）4.2倍（90％信頼区間[CI] 3.5-5.0）およびエリスロマイシニチニンの下でビトペルチン領域を増加させました。AUCを時間ゼロからインフィニティ（AUC0-INF）2.1倍（90％CI 1.9-2.3）に増加させました。両方の研究でピーク濃度（C max）は25％未満増加しました。PBPKモデリングを使用したシミュレートされたビットペルチンプロファイルは、両方の研究で観察されたAUC比と良好な一致を示しました。ケトコナゾールとエリスロマイシンとの相互作用のための予測AUC0-INF比は、それぞれ7.7および1.9でした。 結論：強力なCYP3A4阻害剤は、ビットペルチン7〜8倍のAUC0-INFを増加させるため、ビットパルチンと同時に投与してはなりません。中程度のCYP3A4阻害剤ダブルAUC0-INF。
OBJECTIVE: To assess the effect of strong and moderate cytochrome P450 (CYP) 3A4 inhibition on exposure of bitopertin, a glycine reuptake inhibitor primarily metabolized by CYP3A4, and to compare the results with predictions based on physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling. METHODS: The effects of ketoconazole and erythromycin were assessed in two male volunteer studies with open-label, two-period, fixed-sequence designs. Twelve subjects were enrolled in each of the studies. In period 1, a single dose of bitopertin was administered; in period 2, 400 mg ketoconazole was administered once daily for 17 days or 500 mg erythromycin was administered twice daily for 21 days. A single dose of bitopertin was coadministered on day 5. Pharmacokinetic parameters were derived by non-compartmental methods. Simulated bitopertin profiles using dynamic PBPK modelling for a typical healthy volunteer in GastroPlus(®) were used to predict changes in pharmacokinetic parameters. RESULTS: In healthy volunteers, coadministration of ketoconazole increased the bitopertin area under the plasma concentration-time curve (AUC) from 0 to 312 h (AUC0-312h) 4.2-fold (90 % confidence interval [CI] 3.5-5.0) and erythromycin increased the AUC from time zero to infinity (AUC0-inf) 2.1-fold (90 % CI 1.9-2.3). The peak concentration (C max) increased by <25 % in both studies. Simulated bitopertin profiles using PBPK modelling showed good agreement with the observed AUC ratios in both studies. The predicted AUC0-inf ratios for the interaction with ketoconazole and erythromycin were 7.7 and 1.9, respectively. CONCLUSION: Strong CYP3A4 inhibitors increase AUC0-inf of bitopertin 7- to 8-fold and hence should not be administered concomitantly with bitopertin. Moderate CYP3A4 inhibitors double AUC0-inf.
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