犬のコチャペロン小さなグルタミンリッチテトリコペプチドリピート含有タンパク質α（SGTA）の分子クローニングと、アンドロゲン非依存性前立腺癌におけるアンドロゲン受容体シグナル伝達を抑制する能力の調査

犬の前立腺癌の罹患率は低いですが、大部分の症例はアンドロゲン療法に対する耐性と臨床結果の低下を呈しています。これらの病理学的状態は、ヒトアンドロゲン非依存性前立腺癌の末端段階の兆候に似ています。共chaperは、ヒトのアンドロゲン非依存性前立腺癌で過剰発現していることが知られています。ただし、犬SGTAの構造と機能に関する情報はほとんどありません。この研究では、イヌSGTAをクローン化し、アンドロゲン受容体シグナル伝達を抑制する能力について分析しました。犬SGTA遺伝子のフルレングスのオープンリーディングフレーム（ORF）は、ヒトSGTAと相同の犬発現シーケンスタグから設計されたプライマーを使用してRT-PCRによって増幅されました。犬SGTA ORFは、対応するヒト（89％）およびマウス（81％）シーケンスと高い相同性を持っています。SGTA二量体領域とテトリスリコペプチドリピート（TPR）ドメインは、3つの種で保存されています。犬のSGTAがホモ二量体化を受ける能力は、哺乳類の2ハイブリッドシステムとプルダウンアッセイによって実証されました。アンドロゲン受容体（AR）シグナル伝達に対する犬SGTAの悪影響は、アンドロゲン非依存性のヒト前立腺癌細胞株のレポーターアッセイを使用して実証されました。病理学的分析では、犬の前立腺癌におけるSGTAの過剰発現が示されましたが、過形成ではそうではありませんでした。前立腺細胞のレポーターアッセイは、イヌSGTAによるARシグナル伝達の抑制を示しました。全体として、これらの結果は、犬SGTAが犬の前立腺癌細胞によるアンドロゲン独立の獲得に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。

Although the morbidity of canine prostate cancer is low, the majority of cases present with resistance to androgen therapy and poor clinical outcomes. These pathological conditions are similar to the signs of the terminal stage of human androgen-independent prostate cancer. The co-chaperone small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein α (SGTA) is known to be overexpressed in human androgen-independent prostate cancer. However, there is little information about the structure and function of canine SGTA. In this study, canine SGTA was cloned and analysed for its ability to suppress androgen receptor signalling. The full-length open reading frame (ORF) of the canine SGTA gene was amplified by RT-PCR using primers designed from canine-expressed sequence tags that were homologous to human SGTA. The canine SGTA ORF has high homology with the corresponding human (89%) and mouse (81%) sequences. SGTA dimerisation region and tetratricopeptide repeat (TPR) domains are conserved across the three species. The ability of canine SGTA to undergo homodimerisation was demonstrated by a mammalian two-hybrid system and a pull-down assay. The negative impact of canine SGTA on androgen receptor (AR) signalling was demonstrated using a reporter assay in androgen-independent human prostate cancer cell lines. Pathological analysis showed overexpression of SGTA in canine prostate cancer, but not in hyperplasia. A reporter assay in prostate cells demonstrated suppression of AR signalling by canine SGTA. Altogether, these results suggest that canine SGTA may play an important role in the acquisition of androgen independence by canine prostate cancer cells.