β7-インテグリンは、炎症性単球を結腸に向けることにより、マウスの実験的なDSS誘発性大腸炎を悪化させます

白血球動員は、炎症性腸疾患（IBD）の開始と永続化にとって極めて重要であり、ケモカインと接着分子の特異性と相互作用によって制御されます。接着分子の相互作用α4β7-インテグリンと粘膜アドレス中毒細胞接着分子-1（MADCAM-1）は、炎症を起こした腸内の病原性T細胞集団の蓄積を促進します。私たちは、IBDの病因のために、自然免疫細胞上のβ7-インテグリン発現の重要性を解明することを目指しました。β7-インテグリン欠乏が、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎の組換え活性化遺伝子（RAG-2）欠損マウスを保護し、結腸エフェクター単球の数の減少と一致することを実証します。また、β7-インテグリンがほとんどのCD11B（+）CD64（低）LY6C（+）骨髄前駆細胞で発現し、これらの炎症誘発性単球の結腸補充に寄与していることを示しています。重要なことに、CD115（+）野生型（WT）単球の養子縁組は、DSS誘発性大腸炎に対するRAG-2/β7-インテグリン二重欠損マウスの感受性を部分的に回復し、それによってβ7-integrin-Expressingモノカテンの機能的重要性を示しています。DSS大腸炎の発生のため。また、MADCAM-1の遺伝的アブレーションがRAG-2欠損マウスの実験的大腸炎を改善することも明らかにします。要約すると、炎症性単球を結腸に誘導することにより、大腸炎のドライバーとしてのα4β7-インテグリン-MADCAM-1相互作用の以前は未知の役割を示します。

Leukocyte recruitment is pivotal for the initiation and perpetuation of inflammatory bowel disease (IBD) and controlled by the specificity and interactions of chemokines and adhesion molecules. Interactions of the adhesion molecules α4β7-integrin and mucosal addressin cell-adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) promote the accumulation of pathogenic T-cell populations in the inflamed intestine. We aimed to elucidate the significance of β7-integrin expression on innate immune cells for the pathogenesis of IBD. We demonstrate that β7-integrin deficiency protects recombination-activating gene-2 (RAG-2)-deficient mice from dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis and coincides with decreased numbers of colonic effector monocytes. We also show that β7-integrin is expressed on most CD11b(+)CD64(low)Ly6C(+) bone marrow progenitors and contributes to colonic recruitment of these proinflammatory monocytes. Importantly, adoptive transfer of CD115(+) wild-type (WT) monocytes partially restored the susceptibility of RAG-2/β7-integrin double-deficient mice to DSS-induced colitis, thereby demonstrating the functional importance of β7-integrin-expressing monocytes for the development of DSS colitis. We also reveal that genetic ablation of MAdCAM-1 ameliorates experimental colitis in RAG-2-deficient mice as well. In summary, we demonstrate a previously unknown role of α4β7-integrin-MAdCAM-1 interactions as drivers of colitis by directing inflammatory monocytes into the colon.