血液脳関門制限の排出トランスポーターは、オルソピック脳腫瘍モデルにおけるサイクリン依存性キナーゼ4/6阻害剤パルボシクリブ（PD-0332991）の有効性の送達と有効性

6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-（[5-（ピペラジン-1-イル）ピリジン-2-イル]アミノ）ピリド（2,3-d）ピリミジン-7（8H）-One [Palbociclib（PD-0332991）]]は、転移性乳がんの治療のために承認されたサイクリン依存性キナーゼ4/6阻害剤であり、現在多くの固形腫瘍について臨床試験を受けています。膠芽腫（GBM）は、成人で最も一般的な原発性脳腫瘍であり、治療の選択肢が限られています。サイクリン依存性キナーゼ4/6経路は、一般にGBMで調節不全になり、この壊滅的な疾患の治療において有望な標的です。血液脳関門（BBB）は、排出輸送体のP糖タンパク質および乳癌抵抗性タンパク質が治療が腫瘍に到達するのを防ぐことができるGBMの侵襲的領域に薬物の送達を制限します。この研究の目的は、同所性異種移植モデルにおけるパルボシクリブ療法の有効性を制限するメカニズムを調べることでした。in vitro細胞内蓄積結果は、パルボシクリブがP糖タンパク質と乳癌耐性タンパク質の両方の基質であることを実証しました。トランスジェニックマウスの生体内研究により、流出輸送がパルボシクリブの限られた脳分布の原因であることが確認されました。野生型マウスと比較した場合、輸送体欠損マウスでは定常状態で脳曝露が約115倍増加し、排出阻害剤Elacridarはパルボシクリブ脳の分布を著しく増加させました。有効性の研究により、Palbociclibは、GBM22腫瘍細胞が脇腹に埋め込まれているが、矯正（頭蓋内）モデルでは効果がない場合に効果的な療法であることが実証されました。さらに、脳への曝露を模倣するように設計された用量は、フランク腫瘍の治療に効果がありませんでした。これらの結果は、BBBにおける流出輸送がパルボシクリブの脳分布の制限に関与していることを示しており、これは脳腫瘍の治療におけるパルボシクリブ療法の効果的な投与レジメンを決定することに重要な意味を持っています。

6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-([5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino)pyrido(2,3-d)pyrimidin-7(8H)-one [palbociclib (PD-0332991)] is a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor approved for the treatment of metastatic breast cancer and is currently undergoing clinical trials for many solid tumors. Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain tumor in adults and has limited treatment options. The cyclin-dependent kinase 4/6 pathway is commonly dysregulated in GBM and is a promising target in treating this devastating disease. The blood-brain barrier (BBB) limits the delivery of drugs to invasive regions of GBM, where the efflux transporters P-glycoprotein and breast cancer resistance protein can prevent treatments from reaching the tumor. The purpose of this study was to examine the mechanisms limiting the effectiveness of palbociclib therapy in an orthotopic xenograft model. The in vitro intracellular accumulation results demonstrated that palbociclib is a substrate for both P-glycoprotein and breast cancer resistance protein. In vivo studies in transgenic mice confirmed that efflux transport is responsible for the limited brain distribution of palbociclib. There was an ∼115-fold increase in brain exposure at steady state in the transporter deficient mice when compared with wild-type mice, and the efflux inhibitor elacridar significantly increased palbociclib brain distribution. Efficacy studies demonstrated that palbociclib is an effective therapy when GBM22 tumor cells are implanted in the flank, but ineffective in an orthotopic (intracranial) model. Moreover, doses designed to mimic brain exposure were ineffective in treating flank tumors. These results demonstrate that efflux transport in the BBB is involved in limiting the brain distribution of palbociclib and this has critical implications in determining effective dosing regimens of palbociclib therapy in the treatment of brain tumors.